Menos es más: medicamentos de cuestionable beneficio en demencia avanzada

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La demencia en estadio avanzado, se caracteriza por un deterioro cognitivo severo y una dependencia funcional total. Los pacientes son incapaces de deambular solos, su capacidad verbal es mínima (<5 palabras seguidas), y es frecuente que aparezcan problemas de disfagia y aspiración. Se sabe que pese a ello, muchos pacientes reciben un promedio de entre 5 y 15 medicamentos al día.
 
En esta etapa terminal, el
Instituto Médico de EEUU recomienda desde hace años que la prescripción de medicamentos se rija únicamente por los objetivos terapéuticos primarios del cuidado de estos pacientes, debiendo minimizarse el resto. El término minimizarse, entraría dentro de lo que conocemos como deprescripción, que según Gavilán y cols confronta dos interesantes preguntas: Primera: ¿es la expectativa de vida menor que el tiempo que tarda el medicamento en obtener beneficios? Y segunda: ¿son congruentes las metas de la atención sanitaria con los objetivos de la prescripción-deprescripción?

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…Y sobre este tema versa el artículo recientemente publicado en la
revista JAMA. Presentan los resultados de un estudio transversal, sobre la prevalencia de utilización de fármacos de cuestionable beneficio, en pacientes residentes de hogares de ancianos con demencia avanzada. El trabajo cruza una base de datos de dispensación farmacéutica nacional estadounidense con cobertura de 1,3 millones de residentes, con un conjunto mínimo de datos que incluye información demográfica, funcional, médica, psicológica y del estado cognitivo de los pacientes.
 
Se incluyeron 5.406 pacientes ≥ 65 años y diagnóstico de demencia avanzada, definida como paciente con diagnóstico de enfermedad del Alzheimer u otra demencia, más una valoración con el test de
Mini-Mental State Examination (MMSE) con valores por debajo de 6 (<6 = demencia severa).  El periodo de estudio fue de Octubre 2009 a septiembre 2010. Analizaron las características de cada paciente, los centros residenciales,  y los factores que influyen en llevar pautada o no la medicación, estimando costes asociados. 

Relación de fármacos no apropiados según Holmes  HM. J Am Geriatr Soc. 2008;56(7):1306-1311

Hipolipemiantes

Memantina

Quimioterapia citotóxica

Antiplaquetarios (excluída aspirina)

Antagonistas de receptores de leucotrienos

Inhibidores de Acetilcolinesterasa

Antiestrógenos

Hormonas sexuales

Antagonistas hormonales

Inmunomoduladores

El listado de fármacos considerados de “beneficio cuestionable” en demencia avanzada se basó en criterios publicados previamente, y los costes los calcularon como promedio a 90 días del gasto farmacéutico por paciente, atribuido a esos medicamentos.
 
Resultados:
el 53,9% de los pacientes (2.911) recibían al menos un medicamento con beneficio cuestionable. De entre estos, los prescritos con más frecuencia fueron los anticolinesterásicos (36,4%), la memantina (25,2%) y los hipolipemiantes (22,4%).
 
En los análisis ajustados, tener problemas de alimentación (odds ratio ajustado [ORa]=0,68;IC95% 0,59-0,78), sonda de alimentación (Ora= 0,58; IC95% 0,48-0,70), orden de no resucitar (Ora=0,65; IC95% 0,57-0,75), e inscripción en cuidados paliativos (Ora=0,69;IC95% 0,58-0,82) ofrece una
 menor probabilidad de recibir estos medicamentos.
 
El gasto promedio de estos fármacos a 90 días fue de 816 dólares, lo que representa el 35,2% del total del gasto farmacéutico de estos pacientes.
 
Los autores concluyen que muchos de los pacientes institucionalizados en residencias de ancianos con demencia avanzada reciben medicamentos de dudoso beneficio, que implican considerables costes asociados.
 

Donepezilo y/o Memantina en Alzheimer moderado severo: estudio DOMINO

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Es el tipo de demencia más frecuente, representa hasta el 70% de los casos de demencia, y durante su progresión el papel de la familia y/o cuidadores cobra protagonismo especial ya que no sólo sufre el paciente.

La Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las personas con  enfermedad de Alzheimer y otras Demencias del SNS del 2010, recoge varias cuestiones interesantes en cuanto al tratamiento de este tipo de demencia, con una mayor o menor evidencia disponible hasta la fecha. Entre ellas, nos centramos en dos cuestiones:

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 Como vemos, la eficacia de los fármacos en monoterapia o terapia combinada, varía y soporta las recomendaciones actuales, según el grado de afectación de la enfermedad.

La recomendación (grado B) del tratamiento combinado con donezepilo y memantina en EA moderada-grave está avalada en la guía por una revisión sistemática de ECA de 2008 de la Agencia de Tecnologías Sanitarias de Suecia (SBU), en la que se indica que un solo estudio encontró efectos beneficiosos de la terapia combinada respecto a la monoterapia. Se trata de un ensayo clínico publicado en JAMA realizado en 404 pacientes con EA moderada-grave y de 24 semanas de duración. Los pacientes tratados con la combinación mostraron una mejoría significativa de la función cognitiva medida con la escala SIB y un menor deterioro de las actividades cotidianas (escala ADCS-ADL19).

En el NEJM, se publicó hace unos meses los resultados del estudio DOMINO, cuyas conclusiones contradicen lo hasta ahora conocido.

En el ensayo DOMINO,  295 pacientes con EA moderada o grave que ya habían sido tratados con donepezilo durante al menos tres meses, fueron asignados a continuar o discontinuar con donepezilo, con o sin empezar tratamiento con memantina, durante un año (diseño 2×2 factorial).

Como objetivo primario, se midieron resultados en la escala test mini-mental estandarizado SMMSE (escala de 0 a 30,en donde los valores altos indican mejor función cognitiva), y escala de actividades de la vida diaria de Bristol BADLS (de 0 a 60,altos valores indican una mayor discapacidad). Se consideraron como diferencias mínimas clínicamente importantes los valores de 1,4 puntos para SMMSE y 3,5 puntos para BALDS.

Los pacientes que continuaron tomando donepezilo mostraron menor deterioro mental en el test mini-mental estandarizado (SMMSE; p< 0,001) con un promedio de 1,9 puntos de diferencia (IC 95%; 1,3-2,5) y una menor discapacidad según la escala de actividades de la vida diaria de Bristol, con un promedio de diferencia de 3 puntos (BADLS; IC 95% 1,8- 4,3; p<0,001), sobre aquellos que discontinuaron la toma del fármaco. Los pacientes que tomaron memantina también puntuaron mejor en ambos test en relación con aquellos que no la tomaron (p< 0,001 para SMMSE; p= 0,02 para BADLS) aunque no llegaron a los valores mínimos considerados como diferencias clínicamente importantes. En el caso de la combinación de ambos fármacos, no produjo un mayor beneficio que el tratamiento sólo con donepezilo.

Estos resultados apoyarían el uso continuado de donepezilo en pacientes con EA moderada a grave, pero como bien señala el editorial acompañante, no debe interpretarse como una prueba de eficacia para un tratamiento indefinido con donepezilo. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo, los posibles efectos adversos y la tolerancia psicológica, así como la suspensión segura del inhibidor de la colinesterasa a medida que la enfermedad progresa.

Recientemente el NEJM publica dos cartas al editor en referencia al DOMINO con interesantes anotaciones. En la primera, se señala a los autores el posible “sesgo de supervivencia” a favor del donepezilo, puesto que todos los pacientes seleccionados habían estado tratados previamente durante tres meses con donepezilo. Si dicho fármaco no hubiese presentado un perfil de efectos favorables durante esos meses previos, seguramente los pacientes no hubiesen continuado el tratamiento y no habrían sido candidatos a entrar en el estudio. El autor de esta carta desafía con una propuesta de realizar otro ensayo, con la misma metodología y diseño, pero con la secuencia de tratamientos inversa.

La segunda carta, alude al concepto de “mínima diferencia considerada clínicamente importante”, considerando que estos datos no demuestran per sé cambios en la vida de los pacientes o sus cuidadores y considera el estudio  nulo, incluso desde su propia definición de “clínicamente importante”.

Parece lógico pensar que en la EA no sólo hay que fijarse en los resultados de test que miden el estado cognitivo. La sobrecarga del cuidador, la necesidad de institucionalizar al paciente, los años de vida ajustados por discapacidad, los trastornos conductuales, la necesidad o no de neurolépticos, costes directos e indirectos,…

Se requiere más investigación para escoger el “tratamiento ideal” en Alzheimer moderado-grave. Que lo veamos.

Radar: nuevo número de Agosto


El National Prescribing Service ha publicado un nuevo número de la revista RADAR; un boletín independiente que examina las últimas novedades terapéuticas introducidas en el mercado australiano y las condiciones de financiación en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme).
En este último número, entre otros temas, se revisa el papel de la sitagliptina (Januvia®) en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la memantina (Ebixa®) en demencia moderada/severa en la enfermedad de Alzheimer, la duloxetina (Cymbalta®) en el tratamiento de la depresión severa y la nueva indicación aprobada para escitalopram (Esertia®), Cipralex®) en trastornos de ansiedad generalizada y fobia social.

MTRAC revisa los fármacos para Alzheimer


El Midlands Therapeutic Review and Advisory Committee MTRAC publica la revisión de Donezepilo, Rivastigmina, Galantamina y Memantina; los cuatro fármacos que actualmente están autorizados y comercializados para el tratamiento del Alzheimer.
El documento se apoya fundamentalmente en la revisión reciente que hizo el NICE y de la que comentamos hace meses.
 Siguiendo el esquema habitual de valoración que tiene establecido el MTRAC (Lugar terapéutico y fortaleza de las evidencias), clasifican a los cuatro como fármacos de poca utilidad en AP y con evidencias débiles sobre su eficacia. Recomienda que el tratamiento se instaure en atención especializada y si es oportuno suministrarlo desde AP, que el seguimiento y la monitorización corra siempre a cargo un especialista. 
En el caso de Memantina (Axura®, Ebixa®) los revisores llegan un poco más lejos, recomendando que su empleo se limite al contexto de un ensayo clínico bien diseñado.