Nefropatía diabética: mayor riesgo con IECA+ARA II


 
La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal en la etapa terminal de las personas. Los pacientes con diabetes y proteinuria se encuentran en alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal. El bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce la progresión de proteinuria y el grado de reducción de la proteinuria se correlaciona con el grado en que se ralentiza la disminución de la tasa de filtración glomerular.
 
Teniendo en cuenta estas observaciones, se ha planteado que las intervenciones que disminuyen aún más la proteinuria reducirán aún más el riesgo de progresión de deterioro renal. Tanto los IECA como los ARA II han demostrado que mejoran los parámetros de la función renal como albuminuria, además de retrasar la progresión a nefropatía.
 
El presente estudio NEPHRON-D ha sido diseñado para comprobar la seguridad y la eficacia de la terapia combinada IECA+ARA II en comparación con ARA II para retrasar la progresión de la nefropatía diabética con proteinuria.
 
Para ello, se ha realizado un ensayo clínico, administrando losartán (50-100 mg/día) a pacientes con diabetes tipo 2, relación albúmina-creatinina en orina > 300 mg/g y una tasa de filtración glomerular estimada entre 30-89,9 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal. Fueron asignados aleatoriamente a recibir lisinopril (10-40 mg/día) o placebo.
 
El punto final primario fue la primera aparición de un cambio en la tasa de filtración glomerular estimada, enfermedad renal en la etapa terminal o muerte. El criterio de valoración renal secundaria fue la primera aparición de un descenso en la tasa de filtración glomerular estimada o enfermedad renal terminal. Los resultados de seguridad fueron mortalidad, hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda.
 
El estudio se detuvo antes de tiempo debido a las preocupaciones de seguridad. Entre los 1.448 pacientes asignados al azar, con una mediana de seguimiento de 2,2 años, hubo 152 eventos de punto final primario en el grupo de monoterapia y 132 en el grupo de terapia combinada (RR con terapia combinada 0,88 IC 95%, 0,70-1,12, P=0,30). La tendencia hacia un beneficio de la terapia combinada con respecto al punto final secundario (RR 0,78, IC 95%, 0,58-1,05, P=0,10) se redujo con el tiempo (P=0,02 para la no proporcionalidad).
 
No hubo un beneficio con respecto a la mortalidad (RR de muerte, 1,04, IC 95%, 0,73-1,49, P=0,75 ) o eventos cardiovasculares. La terapia combinada aumenta el riesgo de hiperpotasemia (6,3 eventos por 100 personas-año, frente a 2,6 eventos por 100 personas-año con la monoterapia, p < 0,001) y la insuficiencia renal aguda (12,2 vs 6,7 eventos por 100 persona-años, P < 0.001 ).
 
Con todos estos datos, los autores concluyen que la terapia combinada IECA+ARA II se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos en los pacientes con nefropatía diabética.
 
En el editorial que lo acompaña, se reflexiona sobre la terapia combinada en el bloqueo del sistema renina-angiotensina–aldosterona (RAAS) y comenta los resultados de los ensayos “fallidos” al respecto, tanto el ONTARGET (telmisartan+ramipril), como el ALTITUDE (aliskiren+IECA o ARA II).
 
Ahora, con la adición de los datos de NEPHRON-D, estos tres ensayos muestran que la terapia dual no disminuye la morbilidad cardiovascular y renal y, además, sugieren que la doble terapia conlleva un mayor riesgo. De hecho, dos de los tres ensayos, ALTITUD y NEPHRON-D, fueron suspendidos tempranamente por razones de seguridad.
 
Por lo tanto, los resultados de este estudio que hemos detallado se suman a los datos disponibles y queda claro que el doble bloqueo RAAS para el tratamiento de pacientes con diabetes no se recomienda actualmente.

Efectos renales de los antagonistas de angiotensina II

La revista Ann Intern Med publica dos artículos que evalúan el efecto de los antagonistas de angiotensina II (ARA II) sobre la microalbuminuria en pacientes diabéticos, con resultados poco satisfactorios.
En el primero de ellos, que analiza un objetivo secundario previsto en el estudio TRANSCEND, telmisartan 80 mg al día durante 56 meses no mejora los resultados renales en adultos con enfermedad vascular pero sin microalbuminuria  medidos en una variable combinada por diálisis o duplicación de la creatinina sérica (HR=1.29; IC95% 0.87-1.89, p=0.20). Entre los pacientes tratados con te
lmisartan hubo más casos de duplicación de creatinina sérica que en el placebo (56 vs. 36; HR=1.59, IC95% 1.04-2.41, p=0.031).
En el segundo artículo (HL-665) candesartan no previene la microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, normotensos.
El editorial señala
que, pese a la equivalencia entre ARA II e IECA , en diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad vascular los IECA sí han demostrado prevenir la microalbuminuria: MICRO-HOPE, BENEDICT y ADVANCE.

Por otro lado, también esta semana se publica en NEJM  un ensayo sobre los efectos renales de enalapril y losartan en diabéticos tipo 1 normotensos y con albuminuria normal. Los pacientes fueron asignados a recibir enalapril (20 mg/día), losartan (100 mg/día) o placebo y fueron seguidos durante 5 años. Ni el IECA ni el ARA II previene el daño renal estructural (medido por cambios en el volumen mesangial en biopsias renales) ni se observan diferencias en la filtración glomerular respecto de placebo. Sí se enlentece la progresión a retinopatía con ambos inhibidores del sistema renina angiotensina.

La incidencia acumulada de microalbuminuria a los 5 años fue del 6% en el placebo y significativamente más elevada con losartan (17%; p=0.01), pero no con enalapril (4%; p=0.96). Este resultado ha sorprendido a los investigadores, y a la espera que se confirme en otros EC, recomiendan monitorizar la excreción de albúmina en pacientes tratados con ARA II.

Podríamos concluir que en diabéticos tipo 1 con tensión y albúmina normal, sería preferible el enalapril, dado que ambos previenen la progresión de retinopatía, y aunque no previenen el daño renal, al menos el enalapril no incrementa la progresión a microalbuminuria.

Candesartan no previene microalbuminuria en pacientes diabéticos normotensos

La microalbuminuria en la diabetes está considerada un buen valor predictivo de nefropatía y morbi-mortalidad cardiovascular prematura, por lo que estudiar las terapias preventivas para no llegar a estos extremos debe ser una prioridad clínica. 
 
De los tres ensayos clínicos DIRECT (PREVENT-1, PROTECT-1 y PROTECT-2) realizados para determinar si candesartan podría prevenir el desarrollo o progresión de la retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, se han extrapolado datos referentes a la evolución de la microalbuminuria.
 
En estos ensayos participaron 360 centros de atención secundaria, reclutando a 3326 pacientes diabéticos tipo 1 y 1905 de tipo 2, siendo normotensos o controlados y teniendo una microalbuminuria inicial normal. Fueron tratados con candesartan 16 mg al día aumentando a 32 mg frente a placebo. Durante el periodo de seguimiento (4,7 años) 793 pacientes abandonaron el tratamiento y 63 se perdieron durante el seguimiento.
 
El punto final primario fue la aparición de microalbuminuria y el punto final secundario fue la tasa de cambio de la albuminuria. Los resultados individuales y combinados de los tres ensayos DIRECT mostraron que candesartan tenía poco efecto sobre el riesgo de microalbuminuria (cociente de riesgo en común, 0,95 [95% CI, 0,78 a 1,16], P = 0,60). Los resultados combinados mostraron que el tipo de cambio anual de la albuminuria fue 5,53% menor (IC, 0,73% a 10,14%; P = 0,024) con candesartan.

< Figura: proporción acumulativa de pacientes con microalbuminuria, por grupos>
 
 
Las limitaciones de estos resultados se refieren a la planificación inicial de los tres ensayos DIRECT, destinados a la evaluación de la retinopatía y no de la nefropatía, por lo que los pacientes eran de bajo riesgo vascular global. 
 
Conclusión: el bloqueo del sistema renina-angiotensina con candersartan no previene la microalbuminuria en pacientes diabetes normotensos.

Protección renal con aliskiren y losartan en DM2 y nefropatía (estudio AVOID)

Aliskiren, un inhibidor de la renina, ha sido aprobado por la AEM para tratamiento de la hipertensión arterial esencial. En España está pendiente de fijación de las condiciones de precio y financiación. El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha realizado una revisión del mismo en la HTA, de la que dimos cuenta en hemos leído.
Se ha publicado en N Engl J Med el estudio AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes), ensayo clínico aleatorizado, doble ciego sobre el efecto protector renal de una combinación de aliskiren con losartan en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II y nefropatía.
El estudio se inicia con una fase abierta de 3 meses en la que incluyen 805 pacientes a los que se les retiran los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina y se inicia el tratamiento con losartan 100 mg/día. Durante este periodo se excluyen 206 pacientes (25,6%) y finalmente se realiza la asignación aleatoria de los 599 pacientes restantes en dos grupos. Un grupo recibe además aliskiren (150 mg/día durante 3 meses, que posteriormente se incrementa a 300 mg/día durante otros 3 meses) y al otro se le añade placebo durante los 6 meses. El objetivo principal del estudio fue la reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses.
Los resultados muestran una reducción del 20% del índice albumina/creatinina en los pacientes del grupo losartan+aliskiren (IC95%: 9 a 30; p<0.001) a los 6 meses. No hubo diferencias significativas en las cifras de tensión arterial entre los dos grupos, ni tampoco en la incidencia de efectos adversos del grupo de aliskiren y el grupo placebo (66.8% vs. 67.1%). Se observó un mayor número de pacientes con niveles de potasio sérico ≥ 6.0mmol/L en el grupo del aliskiren (4.7% vs. 1.7%; p=0.06).
En la discusión (y también en el editorial) se señala la necesidad de realizar estudios a largo plazo (> 2 años de duración) para ver si se mantienen los beneficios que se han visto a corto plazo. En el estudio RENAAL, losartán a dosis 50-100 mg/día redujo la proteinuria un 35% respecto al basal durante un seguimiento medio de 3.4 años (Fig.3 RENAAL). Sin embargo en el AVOID, el grupo placebo, que estaba siendo tratado con losartan, no redujo la proteinuria (Fig.2 AVOID) a las 24 semanas.

Irbesartan en el Manejo de pacientes con PROteinuria y alto riesgo de Eventos Vasculares (estudio IMPROVE)

Se ha publicado el estudio IMPROVE en el número de octubre de la revista Kidney Internacional, revista de la sociedad internacional de nefrología.
Se trata de un ensayo multicentrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en pacientes hipertensos con microalbuminuria y elevado riesgo cardiovacular. Los pacientes fueron asignados a recibir durante 20 semanas un tratamiento con ramipril más irbesartan ó ramipril con placebo. El 89.1% eran diabéticos, la mayoría de tipo II.
El objetivo primario fue el cambio en la tasa excreción de albúmina desde el inicio a la semana 20ª. En pacientes con alto riesgo cardiovascular, la presencia de pequeñas cantidades de albúmina en orina o microalbuminuria, es un predictor independiente de mal pronostico cardiovascular.
Después de 20 semanas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en el objetivo primario. Se encontraron pequeñas diferencias en la presión arterial, que no afectaron a la microalbuminuria. La incidencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos.
Los resultados sugieren que en pacientes con riesgo cardiovascular y tasa de excreción de albúmina relativamente baja con nefropatía temprana,  sería suficiente el tratamiento en monoterapia de un agente bloqueante del eje renina-angiotensina-aldosterona. En este caso añadir un ARA II (irbesartan) a un IECA (ramipril) no aportaría nada.