Nitrofurantoína ¿que hay de nuevo?

farmacovigilanciaHace un año recordamos en Hemos leído, las recomendaciones de uso que había emitido la Afssaps dirigidas a los profesionales de la salud relacionadas con la restricción de uso de la nitrofurantoína debido al riesgo de efectos adversos graves hepáticos y pulmonares.

Este mes se publica en J Antimicrob Chemother una revisión sistemática de ensayos clínicos con nitrofurantoína. La mayoría de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis fueron realizados entre los años 70 y 90. No se incluyen ensayos realizados para profilaxis de ITU. Concluye que tiene buena eficacia clínica y microbiológica cuando se da corto plazo para ITU baja, y que su toxicidad es leve y predominantemente gastrointestinal.

El estudio puede mostrar unas conclusiones de eficacia y de seguridad alejadas de la realidad actual. La mayoría de estudios no son recientes y el perfil de seguridad de nitrofurantoína se ha construido mejor con las notificaciones de casos para farmacogivilancia que por las reacciones adversas encontradas en los ensayos clínicos. Los casos graves y menos frecuentes son los que más inquietan.

Tras una breve revisión, a continuación se detallan algunas referencias sobre efectos adversos con nitrofurantoína publicados en los últimos meses y entre los que se incluyen algunos efectos no descritos hasta ahora.

BMJ Case Reports ha publicado en 2015 el primer caso de vasculitis ANCA asociado a nitrofurantoína. Se trata de una paciente de 67 años tratada con nitrofurantoína para una infección del tracto urinario, que presentó vasculitis asociada a ANCA (con afectación renal y de la piel) a los tres días del inicio del tratamiento. Los síntomas se resolvieron tras la retirada del fármaco y tratamiento con esteroides.

También en 2015, Respiratory Medicine Case Reports publica un caso de neumonía intersticial de células gigantes (GIP) asociado a nitrofurantoína en un varón de 76 años que estaba tomando el antibiótico para profilaxis de ITU durante 15 años.  En la revisión de la literatura se identifican otros dos casos publicados.

En J Infect Public Health 2015; 8(4):309-13 un caso de toxicidad pulmonar en una paciente de 88 años tras 3 días de tratamiento con nitrofurantoína 300 mg/día.

En JSM Gastroenterol Hepatol 2015 un caso de lesión hepática inducida en una paciente de 78 años debido al uso profiláctico de nitrofurantoína durante 12 meses con resolución completa después de la retirada del fármaco.

En JIACM 2015; 16(1): 90-2, un caso de una paciente de 22 años que desarrolló la acromatopsia reversible y defectos del campo visual después de tratamiento de 10 días de nitrofurantoína 100 mg/día.

Un caso de enfermedad intersticial pulmonar (Indian J Nephrol 2014; 24(6):405) en un paciente con tratamiento profiláctico de ITU durante dos años.

Un primer caso descrito de lupus eritematoso cutáneo subagudo (Scott Med J. 2014; 59(4):e21-5) tras 3 meses de tratamiento profiláctico de la ITU en un paciente que previamente ya había sido tratado con nitrofurantoína.

Un caso de alucinaciones auditivas (Wien Klin Wochenschr 2014;126:549-52) en una mujer de 83 años de edad, dos días después de iniciar tratamiento con nitrofurantoína 100 mg/12 h.

Un caso de enfermedad pulmonar intersticial presentado en el Congreso de Semergen-2014 en una mujer de 70 años con asma extrínseco y ITU de repetición en tratamiento profiláctico con nitrofurantoína, que muestra estos efectos adversos pueden pasar desapercibidos en un primer momento.

Otro caso de neumonía intersticial granulomatosa (Int J Surg Pathol 2014; 22; 352-7) en una paciente de 69 años en tratamiento durante dos años y medio con nitrofurantoína con profilaxis de ITU. Incluyen una revisión de otros tres casos.

Dos casos en un hospital de Reino Unido publicados en BMJ Case Rep 2014, de daño hepático secundario a nitrofurantoína a largo plazo con 50 mg al día. El primero con resultado de hepatitis grave y el segundo con resultado de cirrosis y posterior muerte.

Finalmente, un articulo de revisión de casos publicados por hepatotoxicidad inducida por nitrofurantoína (South Med J. 2014;107:107-13) . En él Sakaan y col. recogen los 50 casos reportados de Suecia (1980), otros 38 en Holanda (1988), 16 más en Reino Unido (1982), y más detalladamente 44 casos de hepatotoxicidad publicados en varias referencias seleccionadas por incluir al menos 3 casos cada una.

Como recomendación final, antes de iniciar un tratamiento con nitrofurantoína,  valorar los riegos y beneficios en el paciente. En el tratamiento a largo plazo  realizar controles de la función hepática y monitorizar los síntomas pulmonares y neurológicos.

Boletín Hemos Leído (2) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Riesgo de neumonías y corticoides inhalados en la EPOC
– Inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posible riesgo de fracturas osteoporóticas
– Aliskiren: evaluación de la eficacia y seguridad a largo plazo


Riesgo de neumonía y corticoides inhalados en la EPOC

El ensayo TORCH, en febrero de 2007, encontró un incremento significativo de neumonía en los pacientes tratados con corticoides inhalados sólos (RR 1,53; IC95% 1,24-1,89) o en asociación (RR 1,64; IC95% 1,33-2,02), respecto a placebo. Dado que había sido un hallazgo casual no descrito con anterioridad, comentaban sus autores que el protocolo no había contemplado ni la definición de neumonía ni su confirmación radiológica. Pese a todo, la confirmación en diferentes subgrupos de pacientes les sugería que este riesgo era real.
Desde entonces, varios estudios han confirmado que el uso de corticoides inhalados incrementa el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC:

  • Un estudio observacional, publicado en Am J Respir Crit Care Med en marzo de 2007, asocia el uso de corticoides inhalados en pacientes ancianos con EPOC a un incremento de hospitalización por neumonía (RR 1,70; IC95% 1,63-1,77) y mortalidad a los 30 días tras la hospitalización por neumonía (RR 1.53; IC95% 1.30-1.80).
  • En noviembre de 2008 JAMA publica un metaanálisis que incluye once ensayos aleatorizados y más de 14.000 pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados. Su empleo se asoció con un incremento significativo del 34% en el riesgo de neumonía (RR 1.34; IC95% 1.03-1.75), aunque sin consecuencias sobre la mortalidad total
  • Este mismo mes, Arch Intern Med publica otro metanálisis que analiza el uso a largo plazo de corticoides inhalados en EPOC. En el análisis se incluyen 18 ensayos clínicos y 16.996 pacientes con EPOC tratados durante al menos 24 semanas con un corticoide inhalado. Nuevamente su empleo se asocia a un mayor riesgo de neumonía (RR 1.60, IC95% 1.33-1.92) y neumonía grave (RR 1.71; IC95% 1.46-1.99), aunque no encuentra significación estadística en el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía, ni en la mortalidad total.

Para algunos autores estos riesgos (neumonía) limitaría su beneficio (disminución de exacerbaciones) y su utilidad en el tratamiento de la EPOC estable. En todo caso, si recordamos las recomendaciones de la guía GOLD, añadir un corticoide inhalado en pacientes con EPOC severa (FEV1< 50% del teórico) y exacerbaciones repetidas (por ejemplo 3 en los últimos 3 años) puede disminuir el número de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida. Por contra, no se aconseja cuando el paciente presenta EPOC leve-moderada.

Vacuna de la gripe, neumonia y factores de confusión

Desde hace tiempo, existen discrepancias sobre la efectividad de la vacuna antigripal para disminuir el riesgo de complicaciones serias en ancianos (HL V2Nº9). En más de una ocasión, se ha comentado en la literatura médica que los estudios observacionales podrían sobreestimar el beneficio de la inmunización, al no tener en cuenta determinados factores de confusión. Una vez más, Jackson y cols. vuelven a sugerirlo en un estudio publicado en Lancet.
Esta vez se trata de un estudio observacional de casos y controles en población general ingresados y ambulatorios, mayores de 65 años. Los casos (1173) son pacientes con diagnóstico radiológico de neumonía comunitaria en los periodos 2000-2002. Cada caso se vincula con dos controles (2346) de características semejantes.
En una primera fase determinan qué factores de confusión deben controlar, de forma que el riesgo de neumonía de los vacunados y no vacunados fuese el mismo (OR=1,0) durante los periodos no epidémicos (pre-vacunación). Una vez identificadas las covariables que controlan totalmente los factores de confusión, los autores aplican este modelo a periodos epidémicos, para determinar la asociación entre la vacunación y el riesgo de neumonía.
Globalmente, encuentran que la inmunización frente a la gripe no está asociada con un menor riesgo de padecer neumonía comunitaria en periodos epidémicos, entre la población anciana (OR 0,92 IC95% 0,77-1,10). El efecto de la vacuna sería, en cualquier caso, muy inferior al estimado en otros estudios previos.
(Ver comentario en la NeLH “Flu jab and pneumonia“)

Amoxicilina para tratar la neumonía en niños

Según un artículo publicado en Lancet, la amoxicilina a dosis altas es igual de efectiva que el tratamiento parenteral con ampicilina, para tratar la neumonía en niños hospitalizados. En el estudio realizado en 2.037 niños de entre 3 y 59 meses con neumonía severa, los autores establecen aleatoriamente:
1) Tratamiento hospitalizado con ampicilina IV 100mg/kg/día durante 48 horas, seguida de amoxicilina 80-90mg/kg/día durante 3 días, o
2) Tratamiento ambulatorio de amoxicilina oral 80-90mg/kg/día en dos dosis, durante 5 días.
La medida de resultado primario fue el deterioro clínico al 6º día, que se consideró fracaso del tratamiento.
En el análisis por protocolo, se produjeron 87 fracasos (8,6%) en el grupo de hospitalización y 77 (7,5%) en el grupo ambulatorio (diferencia de riesgo 1.1%; IC95% -1.3 a 3.5). En el análisis por intención de tratar, se produjeron 105 y 89 respectivamente (diferencia de riesgo 1.5%, IC95% -0.9 a 4.0). En el periodo de 14 días tras la aleatorización, murieron 5 niños; uno en el grupo ambulatorio y 4 en el de los hospitalizados.
Los autores concluyen que en el tratamiento de la neumonía severa, sin otras complicaciones, un régimen ambulatorio con amoxicilina oral es tan efectivo como el tratamiento parenteral.