Restricciones de uso de nitrofurantoína

AEMPS2012

En julio la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre nuevas restricciones de uso de nitrofurantoína.

No se recomienda su uso en profilaxis ni en tampoco en tratamientos intermitentes.

Se restringe el uso a cistitis agudas con una duración máxima de 7 días en mujeres (a partir de los 3 meses de edad).

No está indicada en varones.

Además se debe informar a los pacientes sobre los riesgos pulmonares, hepáticos, alérgicos y neurológicos.

También se ha actualizado la ficha técnica de la nitrofurantoina.

A raíz de la nota emitida por la Agencia de Seguridad de Productos Sanitarios de Francia en nuestro blog hemos recogido durante los dos últimos años varios artículos relacionados con los efectos adversos de nitrofurantoina. (HL 25/06/2014HL 01/07/2015 y comentarios)

Nitrofurantoína ¿que hay de nuevo?

farmacovigilanciaHace un año recordamos en Hemos leído, las recomendaciones de uso que había emitido la Afssaps dirigidas a los profesionales de la salud relacionadas con la restricción de uso de la nitrofurantoína debido al riesgo de efectos adversos graves hepáticos y pulmonares.

Este mes se publica en J Antimicrob Chemother una revisión sistemática de ensayos clínicos con nitrofurantoína. La mayoría de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis fueron realizados entre los años 70 y 90. No se incluyen ensayos realizados para profilaxis de ITU. Concluye que tiene buena eficacia clínica y microbiológica cuando se da corto plazo para ITU baja, y que su toxicidad es leve y predominantemente gastrointestinal.

El estudio puede mostrar unas conclusiones de eficacia y de seguridad alejadas de la realidad actual. La mayoría de estudios no son recientes y el perfil de seguridad de nitrofurantoína se ha construido mejor con las notificaciones de casos para farmacogivilancia que por las reacciones adversas encontradas en los ensayos clínicos. Los casos graves y menos frecuentes son los que más inquietan.

Tras una breve revisión, a continuación se detallan algunas referencias sobre efectos adversos con nitrofurantoína publicados en los últimos meses y entre los que se incluyen algunos efectos no descritos hasta ahora.

BMJ Case Reports ha publicado en 2015 el primer caso de vasculitis ANCA asociado a nitrofurantoína. Se trata de una paciente de 67 años tratada con nitrofurantoína para una infección del tracto urinario, que presentó vasculitis asociada a ANCA (con afectación renal y de la piel) a los tres días del inicio del tratamiento. Los síntomas se resolvieron tras la retirada del fármaco y tratamiento con esteroides.

También en 2015, Respiratory Medicine Case Reports publica un caso de neumonía intersticial de células gigantes (GIP) asociado a nitrofurantoína en un varón de 76 años que estaba tomando el antibiótico para profilaxis de ITU durante 15 años.  En la revisión de la literatura se identifican otros dos casos publicados.

En J Infect Public Health 2015; 8(4):309-13 un caso de toxicidad pulmonar en una paciente de 88 años tras 3 días de tratamiento con nitrofurantoína 300 mg/día.

En JSM Gastroenterol Hepatol 2015 un caso de lesión hepática inducida en una paciente de 78 años debido al uso profiláctico de nitrofurantoína durante 12 meses con resolución completa después de la retirada del fármaco.

En JIACM 2015; 16(1): 90-2, un caso de una paciente de 22 años que desarrolló la acromatopsia reversible y defectos del campo visual después de tratamiento de 10 días de nitrofurantoína 100 mg/día.

Un caso de enfermedad intersticial pulmonar (Indian J Nephrol 2014; 24(6):405) en un paciente con tratamiento profiláctico de ITU durante dos años.

Un primer caso descrito de lupus eritematoso cutáneo subagudo (Scott Med J. 2014; 59(4):e21-5) tras 3 meses de tratamiento profiláctico de la ITU en un paciente que previamente ya había sido tratado con nitrofurantoína.

Un caso de alucinaciones auditivas (Wien Klin Wochenschr 2014;126:549-52) en una mujer de 83 años de edad, dos días después de iniciar tratamiento con nitrofurantoína 100 mg/12 h.

Un caso de enfermedad pulmonar intersticial presentado en el Congreso de Semergen-2014 en una mujer de 70 años con asma extrínseco y ITU de repetición en tratamiento profiláctico con nitrofurantoína, que muestra estos efectos adversos pueden pasar desapercibidos en un primer momento.

Otro caso de neumonía intersticial granulomatosa (Int J Surg Pathol 2014; 22; 352-7) en una paciente de 69 años en tratamiento durante dos años y medio con nitrofurantoína con profilaxis de ITU. Incluyen una revisión de otros tres casos.

Dos casos en un hospital de Reino Unido publicados en BMJ Case Rep 2014, de daño hepático secundario a nitrofurantoína a largo plazo con 50 mg al día. El primero con resultado de hepatitis grave y el segundo con resultado de cirrosis y posterior muerte.

Finalmente, un articulo de revisión de casos publicados por hepatotoxicidad inducida por nitrofurantoína (South Med J. 2014;107:107-13) . En él Sakaan y col. recogen los 50 casos reportados de Suecia (1980), otros 38 en Holanda (1988), 16 más en Reino Unido (1982), y más detalladamente 44 casos de hepatotoxicidad publicados en varias referencias seleccionadas por incluir al menos 3 casos cada una.

Como recomendación final, antes de iniciar un tratamiento con nitrofurantoína,  valorar los riegos y beneficios en el paciente. En el tratamiento a largo plazo  realizar controles de la función hepática y monitorizar los síntomas pulmonares y neurológicos.

Profilaxis antibiótica continua en infecciones recurrentes de tracto urinario

Las infecciones recurrentes suelen ser motivo de consulta frecuente en atención primaria. Suelen producirse por reinfecciones (distinta cepa, en el 80% de los casos), o recidivas (misma cepa, 20%). En el caso de las reinfecciones, suelen aparecer con más de dos semanas tras la primera infección y se suelen asociar a las relaciones sexuales, a una patología uroginecológica subyacente o  en mujer postmenopáusica, a déficit estrogénico.
 
Los consejos clásicos de orinar con frecuencia, el realizar una micción postcoital y los hábitos higiénicos a menudo fracasan, pero pueden ser útiles en determinados episodios aislados, por ello se siguen recomendando.
 
Según la guía de cistitis no complicada en la mujer de la Sociedad Española de Urología 2013, y la Guía de la Asociación Europea de Urología 2014 :
 
 
          Cuando sean <3 reinfecciones al año, se debería considerar el tratamiento aislado de cada uno de los episodios, valorando el autotratamiento. Se recomiendan pautas cortas del mismo antibiótico que se utilizaría para tratar infecciones urinarias esporádicas.
 
           Si son reinfecciones frecuentes (>3 al año)
 
      o        En caso de asociarse a relaciones sexuales se recomienda dar tratamiento antibiótico profiláctico postcoital. Sólo si la actividad sexual es muy intensa se podría plantear la profilaxis antibiótica continua en lugar de postcoital.
 
      o        En caso de mujer postmenopáusica en la que se asocie falta de estrógenos: aplicar estrógenos tópicos vaginales.
 
      o        Si hay anomalía urológica, se valora si es o no corregible. En caso de no ser corregible, solo se valoraría la profilaxis antibiótica continua cuando fuesen sintomáticas las infecciones.
 
      o        Sólo se considerará tratamiento profiláctico continuo o postcoital cuando las recomendaciones clásicas de prevención y los tratamientos no antibióticos no funcionen. 
 
Si se decide instaurar profilaxis con tratamiento antibiótico continuo, hay que instaurarlo una vez confirmada la erradicación del microorganismo causante de la infección en curso, mediante urocultivo 1-2 semanas tras finalizar el tratamiento antibiótico erradicador. Según una revisión  Cochrane del 2007  la profilaxis continua con antibióticos durante 6 a 12 meses reduce la tasa de Infecciones Urinarias (ITU) durante la profilaxis en comparación con placebo pero, como cabría esperar, se expone a más eventos adversos al grupo tratado con antibióticos (candidiasis vaginal y oral, síntomas gastrointestinales) vs placebo.

La duración recomendada es de 6 a 12 meses. Si al finalizar la profilaxis, reaparece una infección (suele reaparecer en un 20-30% de los casos), las guías proponen reinstaurar la profilaxis durante más tiempo (1-2 años).
 
La selección del antibiótico se realizará según susceptibilidad del microorganismo aislado en el cultivo, historial de alergias del paciente y daño colateral de los antibióticos. Por ello no se recomienda utilizar fluorquinolonas orales ni cefalosporinas
 
No debe usarse la nitrofurantoína 50mg/día durante 6-12 meses al acostarse como profilaxis de larga duración dados los efectos adversos graves pulmonares y hepáticos descritos
 
Por su comodidad y eficacia, se recomienda fosfomicina-trometanol 3 gr cada 10 días.  (El estudio que sustenta esta pauta es un ensayo clínico del 2005, con 317 mujeres en el que comparado con placebo, se establece profilaxis durante 6 meses. Outcome: tiempo en el que aparece la primera recurrencia tras cese de profilaxis. Fue significativamente mayor entre las tratadas con fosfomicina (38 días), frente al grupo placebo (6 días). La frecuencia de efectos adversos no fue diferente entre los dos grupos.) 
 
Otras opciones en nuestro medio: cotrimoxazol 40/200mg al día (equivale a medio comprimido de la presentación de 80/400, o dos comprimidos de la presentación de 20/100 pediátrica)
 
Esto es lo que dicen las Guías.
 
Lo que destaca la revisión publicada en la revista Prescrire Int de febrero de 2014, nos resulta interesante, y por eso lo resaltamos: “La cantidad de fosfomicina-trometanol que se consumiría en 6 meses siguiendo la pauta profiláctica contínua de 3gr cada 10 días, equivaldría a tratar 18 episodios agudos de cistitis durante ese periodo”. 
 
Según Prescrire, en la práctica diaria hay que encontrar un compromiso entre las recurrencias, y la exposición a los antibióticos. El uso continuado de antibióticos como profilaxis favorece el desarrollo de resistencias bacterianas, y expone a unos efectos adversos que como cualquier fármaco, los antibióticos también pueden producir.
 
Sugieren que la estrategia más sensata sería tratar cada uno de los episodios tan pronto como los signos y síntomas clínicos aparezcan, posibilitando el autotratamiento de la paciente. Textualmente: “Es mejor facilitar el acceso al tratamiento para cada episodio, y entrenar a la paciente en cuando y cómo tomarlo, que prescribir profilaxis antibiótica de forma continua, aunque sea a dosis bajas. Los casos en los que la frecuencia de recurrencias es tal que imperaría la profilaxis continua son raros. En tal caso, se podría ofertar fosfomicina trometanol a intervalos regulares o como profilaxis postcoital, pero no hay consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Ninguna opción es completamente satisfactoria. De ahí la importancia de debatir con la paciente los beneficios y los riesgos”.
 

Restricciones de uso a nitrofurantoina

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 La Agencia de Seguridad de Productos Sanitarios de Francia (Afssaps) emitió en febrero de 2011 y en marzo de 2012, dos cartas dirigidas a los profesionales de la salud relacionadas con la restricción de uso de la nitrofurantoína debido al riesgo de efectos adversos graves hepáticos y pulmonares, que habrían tenido poca repercusión en nuestro país.

Según esta información, la que disponemos en España no estaría actualizada. La ficha técnica en AEMPS-CIMA no está disponible. Y la
ficha técnica del laboratorio ERN recoge en el apartado de efectos adversos: “Puede provocar náuseas y vómitos, que se pueden evitar ingiriendo el medicamento con las comidas. Ocasionalmente se han descrito trastornos alérgicos y polineuritis (éstos en tratamientos muy prolongados), que ceden al suprimirse la medicación.” Fin.

También si miramos en algunas guías de tratamiento de infecciones urinarias, la nitrofurantoína se recomienda, quizá más por su buena actividad frente a E. coli que por su perfil de seguridad, tanto en pautas cortas como en profilaxis de infecciones recurrentes. Recomendaciones que no deben ser seguidas por los clínicos, dado el bajo consumo del fármaco, pero que quizá debieran revisarse en el futuro.

Por todo ello, parece conveniente recordar algunas de las recomendaciones de las notas emitidas en su día en Francia sobre el uso de nitrofurantoína.

La prescripción de especialidades de nitrofurantoína se deben reservar para niñas de 6 años, adolescentes y mujeres adultas cuando en primer lugar, el diagnostico de cistitis se encuentre documentado y por microorganismos sensibles; y en segundo lugar, cuando ningún otro antibiótico con una mejor relación riesgo / beneficio pueda ser usado por vía oral.

Su uso, sin embargo, se puede considerar en el tratamiento empírico si el estado del paciente requiere establecer un tratamiento de emergencia y/o por la historia de la enfermedad del paciente (en caso de cistitis recurrente causada por bacterias multirresistentes).

Sin embargo, estas especialidades no deben ser utilizadas en el tratamiento profiláctico de infecciones del tracto urinario recurrente (tratamiento continuo o intermitente). Además, debido al potencial inmunoalérgica grave riesgo, los tratamientos repetidos deben ser evitados.

   La duración del tratamiento queda limitada a 5-7 días.


   En el apartado de Contraindicaciones, queda contraindicado el tratamiento prolongado continuo o intermitente con nitrofurantoína.


En el apartado de Advertencias y precauciones especiales de empleo, se incluyen referencias a las reacciones adversas graves de tipo pulmonar (fibrosis, neumonitis intersticial), las lesiones hepáticas (hepatitis citolítica, hepatitis colestásica, hepatitis crónica, cirrosis), así como los síntomas de hipersensibilidad se han reportado con nitrofurantoína pueden en casos raros llevar a un desenlace fatal. Estos efectos se han descrito sobre todo en tratamiento prolongado, continuo o intermitente, por lo que este tipo de uso es incompatible con la nitrofurantoína para el tratamiento profiláctico de las infecciones del tracto urinario.
 

Durante el tratamiento con este medicamento, los pacientes que desarrollan signos de daño de la función hepática, pulmonar y / o síntomas de hipersensibilidad deben cesar de inmediato el tratamiento.

   En el apartado de efectos secundarios, se añade:


    Pulmonares: muy raro: neumonía aguda (fiebre, escalofríos, tos, dolor torácico, disnea, infiltrados pulmonares, derrame pleural, eosinofilia). Hay que estar pendiente que durante los tratamientos prolongados la frecuencia de estos eventos adversos puede ser mayor y los episodios pueden evolucionar a fibrosis.

    Hepáticos: muy raro: hepatitis citolítica, hepatitis colestásica. Nótese que durante el tratamiento prolongado, la frecuencia de estos eventos adversos se incrementa y la hepatitis crónica activa, cirrosis hepática o hepatitis fulminante necrosis han sido reportados.

La nitrofurantoina alternativa en cistitis no complicada

El tratamiento con nitrofurantoina durante 5 días es equivalente clínica y microbiológicamente al tratamiento de 3 días de cotrimoxazol.
Un total de 338 mujeres con edades entre 18-45 años con cistitis no complicada fueron aleatorizadas para recibir NIT 100 mg/12 h durante 5 días o SMX-TMP forte (800/160) mg/ 12 h durante 3 días.
El objetivo principal fue la curación clínica a los 30 días de tratamiento. La curación clínica se produjo en el 79% del grupo SMX-TMP y en el 84 % del grupo de NIT (diferencia, −5%; IC95%, −13% a 4%).
Los objetivos secundarios fueron la curación microbiológica y clínica a los 5-9 días.
La curación microbiológica a los 5-9 días del tratamiento se produjo en el 91% del grupo SMX-TMP y en el 92 % del grupo de NIT.
El microorganismo con más frecuencia aislado fue E. coli con un 82%; E coli junto con otro patógeno (4%), Staphylococcus saprophyticus (8%), enterococo, Klebsiella sp., P. mirabilis, Enterobacter sp., o Streptococo grupo B (1% – 3% cada uno).
El 31% con SMX-TMP y el 28% con NIT, relataron algún efecto adverso en respuesta a un cuestionario. La interrupción por efectos adversos fue del 1% y 2%, respectivamente.
El tratamiento con nitrofurantoina debería ser considerado como una alternativa ahorradora de quinolonas en el tratamiento de la cistitis aguda en mujeres.