Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

La pioglitazona se salva


 
Tras finalizar la revisión sobre los medicamentos antidiabéticos que contienen pioglitazona en relación al riesgo de cáncer de vejiga, de la que la que se informó en la nota informativa Ref. MUH (FV), 10/2011 de 27 de junio, las Agencias de Medicamentos europeas concluyen que estos medicamentos siguen siendo una opción válida de tratamiento para determinados pacientes con diabetes tipo II a pesar del ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga observado en algunos estudios.
 
Dicho incremento de riesgo puede minimizarse con una adecuada selección y seguimiento periódico de los pacientes. Por ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
·         No prescribir medicamentos que contienen pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no filiada.  
 
·         Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la población anciana, dado que el riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con cautela el balance beneficio riesgo en ancianos antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo.  
 
·         Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona después de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que sólo continúen con el tratamiento los pacientes que están teniendo un beneficio clínico suficiente, continuando posteriormente esta evaluación de forma periódica. 
 
Se recuerda, asimismo, que pioglitazona, sola o en combinación, únicamente está indicada en el tratamiento de segunda línea de pacientes con diabetes mellitus tipo II. 
 
Se va a iniciar un estudio epidemiológico pan-europeo con la finalidad de caracterizar más claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que éste pudiera ser mayor así como otros factores que puedan intervenir en el mismo. Por lo tanto, se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

Francia suspende el uso de Pioglitazona

La Agencia Francesa de Medicamentos (Afssaps) ha suspendido el uso de pioglitazona (Actos, Competact) en Francia. Los resultados del estudio realizado a petición de Afssaps, confirman un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes tratados con pioglitazona.

 El estudio se realizó sobre una cohorte de 1.491.060 pacientes con diabetes tratados con fármacos específicos, entre los 40 y 79 años y ente 2006 y 2009. El grupo expuesto a la pioglitazona incluyó 155.535 diabéticos y el grupo no expuesto 1.335.525 diabéticos. En el global del estudio la tasa de cancer de vejiga ha sido de 4 casos por 10.000 pacientes-año.

 Los resultados, que pueden consultarse en forma de presentación o informe final muestran un mayor riesgo de cáncer de vejiga en el grupo tratado con pioglitazona (HR=1.22; IC95% 1.05-1.43) respecto a los pacientes con diabetes tratados con otros antidiabéticos. Se ha observado una relación dosis-respuesta con un mayor riesgo en pacientes que han recibido una dosis acumulada igual o mayor de 28.000 mg (HR= 1.75; IC95% 1.22-2.50). También se observa un mayor riesgo en exposiciones al fármaco entre 12-23 meses (HR= 1.34; IC95% 1.02-1.75) y superiores a 24 meses (HR= 1.36; IC95% 1.04-1.79). No se ha encontrado incremento del riesgo para otros tipos de cáncer estudiados: pulmón, cabeza y cuello, colorrectal, mama y riñón.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento está revisando desde marzo todos los datos disponibles con el fin de evaluar su impacto en el balance riesgo-beneficio de estos medicamentos, y tiene previsto discutir los resultados en una próxima reunión a celebrar el 20-23 de junio. Mientras tanto el CHMP no recomienda realizar cambios en el uso de pioglitazona.

Tras Francia, Alemania ha adoptado medidas similares y, posteriormente, la FDA ha emitido una nota a los profesionales sanitarios recomendando no utilizar pioglitazona en pacientes con cáncer de vejiga hiperactiva y usar con precaución en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, mientras continua la evaluación.

¿Cómo queda la relación beneficio/riesgo de las glitazonas?

La publicación del ensayo ADOPT añadió más preocupaciones respecto a la seguridad de las glitazonas, por un hallazgo casual: el mayor riesgo de fracturas distales observado en mujeres. Algunos estudios observacionales posteriormente confirmaron esta posible asociación (ver Glitazona y riesgo de fracturas y Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.), lo que provocó una alerta de la EMEA y de la Agencia Española.
Ahora, el CMAJ publica anticipadamente un metanálisis que cuantifica mejor este efecto. El metanálisis incluye 10 ensayos clínicos con un total de 13715 pacientes y dos estudios observacionales que registran a 31678 pacientes más.
Los resultados del estudio son categóricos: Rosiglitazona y Pioglitazona disminuyen la densidad mineral ósea e incrementan globalmente el riesgo de fracturas un 45% (OR 1,45 IC95% 1,18-1,79). Los cinco ensayos que aportan datos en mujeres y hombres por separado, muestran que el incremento de riesgo se produce en mujeres (OR 2,2 IC95% 1,65-3,01), pero no en hombres (OR 1,00 IC95% 0,73-1,39), con un NNH de 55 y 21 en mujeres con riesgo basal bajo o alto, respectivamente.



El editorial cuestiona si la forma en la que se lleva a cabo la autorización de medicamentos para tratamiento de la diabetes es la más apropiada. En este caso, se pregunta: con estas pruebas ¿todavía los beneficios de las glitazonas superan sus riesgos?.

Cambios para la rosglitazona


Desde la descripción de las primeras alertas sobre la seguridad de las glitazonas en pacientes diabéticos tipo-2, allá por el 2001, las inquietudes y los problemas por los que atraviesan se están haciendo cada vez más patentes.
Tras el consenso de las sociedades científicas americana y europea, leemos dos noticias interesantes.
La primera que la revista Pharmacoepidemiol Drug Saf publica un estudio de casos y controles anidados realizado por GlaxoSmithKline (fabricante de rosiglitazona) utilizando la base de datos americana IHCIS. El estudio muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales (1,03 y 0,92 para pio o rosiglitazona, respectivamente). Por el contrario, si que es significativamente mayor, tanto con rosiglitazona (1,15 IC95% 1,04-1,27) como con pioglitazona (1,13 IC95% 1,02-1,26 respectivamente), para tratamientos de más de doce meses.

En la segunda, el boletín australiano RADAR anuncia que la rosiglitazona deja de recomendarse -y por tanto de financiarse en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme)- como monoterapia (que nunca lo estuvo) ni en combinación con insulina o como triple terapia. La falta de evidencias sobre un beneficio clínico claro a largo plazo y los estudios recientes que hacen alusión a su seguridad, la relegan al tercer escalón en el tratamiento de la diabetes (y con precaución).

Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.

Un estudio observacional publicado en Archives of Internal Medicine, corrobora la asociación entre el uso de Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo de fracturas, descrito en otros estudios y notificado por la EMEA y la Agencia Española hace ahora un año. (HL 29/01/08).
Los autores realizan el estudio observacional de casos-controles en el Reino Unido, a partir de una base de registros de pacientes, destinada a investigación. Seleccionan pacientes de 30-79 años tratados en alguna ocasión con antidiabéticos orales (ADO). Los 1.020 pacientes seleccionados como casos habían padecido al menos una fractura no traumática después de ser diagnosticados de diabetes y tratados con un ADO. Por cada caso seleccionan 4 controles entre pacientes de las mismas características pero sin fracturas óseas. Se excluyen del estudio los pacientes con menos de tres años de seguimiento, antecedentes de alcoholismo, enfermedad de Paget, osteoporosis o los tratados con bifosfonatos.
Encuentran que los pacientes tratados durante más de 12-18 meses con glitazonas presentan un riesgo 2,4 veces mayor de padecer fracturas (fundamentalmente de cadera y muñeca) comparado con los no tratados (OR 2,43 IC95% 1,49-3,95); esta asociación se da tanto en los tratados con piogliazona como con rosiglitazona (OR 2,59 y 2,38 respectivamente). La asociación es independiente de la edad o del sexo del paciente y directamente proporcional a la dosis.
Con otros ADO no observan este incremento.

MTRAC nueva evaluación de las glitazonas

El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha publicado la reevaluación de las tiazolidindionas rosiglitazona y pioglitazona.
Con la información de la que actualmente se dispone, consideran que la rosiglitazona no es un fármaco adecuado para prescribirlo en Atención Primaria; fundamentalmente por la desconfianza ante los posibles efectos adversos cardiovasculares. En el caso de la pioglitazona, el Comité la considera que puede ser una opción adecuada en determinados pacientes. Su utilización en Atención Primaria requiere cierta experiencia en el manejo de la diabetes, considerar a qué pacientes puede ofrecer beneficios y monitorizar la aparición de efectos adversos, como la insuficiencia cardiaca. 

La EMEA y AEMPS confirman en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona

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La EMEA confirmó ayer en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona. El comité de Seguridad (CHMP) ha evaluado la información sobre el riesgo de fracturas óseas en mujeres y el posible riesgo de enfermedad cardiaca isquémica. Con la información disponible, la Agencia confirma el balencia positivo beneficio-riesgo de ambos fármacos en diabetes tipo 2. 
Sin embargo,  la ficha técnica debería se actualizada para incluir una advertencia en relación a que en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, rosiglitazona deberá ser usada solo después de una cuidadosa evaluación individualizada de su riesgo individual. Además, la combinación de rosiglitazona e insulina debería ser usada solo en casos excepcionales y bajo cercana supervisión.
Al mismo tiempo, también lo notifica la Agencia Española del Medicamento.

Revisión de Pio y Rosi

El grupo Midlands Therapeutics Review and Advisory Committee (MTRAC) ha publicado una actualización de las revisiones de la pioglitazona y rosiglitazona.

En el caso de la pioglitazona los autores consideran que es un tratamiento seguro para poder prescribirse en Atención Primaria (AP), recomendándolo “como fármaco de tercera línea en pacientes que no toleran la metformina o sulfonilureas, o que las tienen contraindicadas”.

En el caso de la rosiglitazona, los revisores consideran que no debería iniciar el tratamiento el médico de AP, sino el especialista (en UK el “uso hospitalario” no tiene carácter peyorativo, sino todo lo contrario), aunque recomiendan continuar el tratamiento de aquellos pacientes estables y bien controlados, hasta que se conozcan más datos sobre su seguridad.