Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

Lectura crítica: denosumab en fracturas osteoporóticas

El siempre útil y recomendable Boletín Terapéutico de Navarra BIT nos da, en su último número, la oportunidad de aprender sobre como realizar una correcta  lectura crítica sobre ensayos clínicos. Así, evalúa la información que aporta el ensayo FREEDOM sobre denosumab para el tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas.
 
Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une al ligando RANKL de la superficie de los osteoclastos e inhibe su formación, actividad y supervivencia. Ello se traduce en una disminución de la resorción ósea. El mecanismo de acción es diferente al de los bisfosfonatos pero, en último término, ambos tipos de medicamentos producen el mismo efecto final, es decir, la inhibición de los osteoclastos y del recambio óseo.  
 
El investigador de FREEDOM se pregunta si el denosumab es eficaz en la disminución de fracturas vertebrales en comparación con placebo y el diseño se estructura como un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego con una media de duración de 36 meses, en 182 centros de EEUU, Europa, Australia, Nueva Zelanda y Latinoamérica. Fueron estudiadas 7.868 mujeres entre 60 y 90 años con una densidad mineral ósea (DMO) menor de 2,5 (t-score) en columna o cadera. 
 
Se excluyeron: mujeres que tenían enfermedades que afectan al metabolismo óseo o que habían tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años. Si habían tomado durante menos de 3 años, eran elegibles tras 12 meses sin tratamiento con bisfosfonatos. Si habían recibido bisfosfonatos intravenosos, fluoruros o ranelato de estroncio en los últimos 5 años también se excluían. Otros criterios de exclusión fueron: recibir hormona paratiroidea o sus derivados corticoides, terapia hormonal sustitutiva, moduladores de los receptores de estrógenos, tibolona, calcitonina o calcitriol en las 6 semanas previas a la inclusión en el estudio; presentar un t-score de DMO en columna o cadera inferior a -4.0 SD; si tuvieron una fractura vertebral grave o dos moderadas medidas por rayos X en el momento de la inclusión.
 
La intervención fue: Denosumab 60 mg frente a placebo, administrados por vía subcutánea cada 6 meses. Las pacientes recibieron diariamente al menos 1 g de calcio y 400 UI de vitamina D. El análisis se realizó según intención de tratar. La variable principal: incidencia de fracturas vertebrales y caracterización del perfil de seguridad y tolerancia de denosumab. La variable secundaria: incidencia de fracturas no vertebrales y de cadera.
 
La conclusión de los autores fue que el denosumab, administrado subcutáneamente dos veces al año durante 36 meses, reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis. 
 
El autor de la recomendable lectura crítica hace un repaso muy detallado del ensayo clínico, donde a lo largo del artículo plantea una serie de valoraciones sobre el mismo y finaliza con unas más que interesantes conclusiones.
  
El artículo comienza con una serie de interesantes preguntas como son: 
 
 
    el comparador ¿por qué frente a
placebo?
    la variable principal ¿está bien definida? ¿es clínicamente relevante? 
 
Analiza 
 
    la población en estudio y los criterios de inclusión y exclusión, así como sus resultados tanto en valores de eficacia como de seguridad.
 
Valora
    la duración del ensayo
    el riesgo de sesgo
    la violación del protocolo y manipulación de datos
 
Y por último establece las siguientes conclusiones:
 
    el denosumab ha demostrado eficacia frente a placebo en la reducción de fracturas vertebrales morfométricas, una variable de dudosa utilidad clínica.
    los datos en prevención de fracturas de cadera no son concluyentes.
    los datos publicados de seguridad no concuerdan con la información del medicamento disponible en las agencias reguladoras. Ya se han descrito casos de osteonecrosis de mandíbula con denosumab y no hay datos de seguridad a largo plazo
    no hay datos comparativos con los bisfosfonatos.
    los criterios de exclusión empleados hacen que los resultados del estudio no sean aplicables a muchas mujeres tratadas previamente con bisfosfonatos.
    debido al alto riesgo de sesgo del ensayo FREEDOM, sus conclusiones deben ser tomadas con mucha cautela. Además, las graves irregularidades detectadas en las inspecciones al ensayo hace desconfiar de la veracidad de los datos publicados. 
 
 
De lo que no hay duda es que si el objetivo de cualquier lectura crítica es la identificación de los puntos fuertes y débiles de los estudios publicados, en este que hemos leído, es un ejemplo claro de tipificación de debilidad en muchos de sus apartados.
 

Bifosfonatos ¿para quién y por cuánto tiempo?

La FDA realizó una revisión sistemática de la eficacia de los bifosfonatos a largo plazo, en respuesta a los informes post-comercialización de eventos adversos poco frecuentes pero graves asociados con bifosfonatos, como las fracturas de fémur atípicas, la osteonecrosis de la mandíbula y el cáncer de esófago.
 
La revisión de la FDA (que se resume en NEJM) se centró en estudios en los que los bisfosfonatos se habían administrado inicialmente durante al menos 3 años y posteriormente se extendió por un período adicional de 3 a 6 años (la duración total fue de entre 6 y 10 años) y recogían datos de fracturas de manera sistemática y completa. Los ensayos que cumplían estos criterios son los estudios FLEX (alendronato), HORIZON-PFT (zoledronico) y VERT-MN (risedronato). 

Los hallazgos con respecto a los tres bifosfonatos eran muy similares en términos de aumento de la densidad mineral ósea (DMO) a cinco años. Continuar con el tratamiento más de 5 años consiguió mantener la DMO en cuello femoral y un aumento de la DMO en columna lumbar. En los pacientes que cambiaron a placebo, la DMO en el cuello femoral disminuyó ligeramente durante los primeros 1 a 2 años y luego se estabilizó, mientras que la DMO en columna lumbar continuó aumentando a pesar de la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos.
 
En el análisis de la FDA de fracturas vertebrales morfométricas y clínicas que se producen en los ensayos aleatorios de extensión, el beneficio en términos de protección frente a fracturas con la terapia continua de bifosfonatos fue inconsistente. En el ensayo FLEX, la tasa de fracturas vertebrales clínicas se redujo, pero no la tasa de fracturas vertebrales morfométricas. En HORIZON-PFT, la mejora se demostró en las fracturas vertebrales morfométricas, pero no en fracturas vertebrales clínicas. Un análisis post hoc del FLEX mostró un beneficio en términos de fracturas no vertebrales en un subgrupo muy específico de los pacientes, aquellos sin fracturas vertebrales al inicio del estudio, que también tenían una puntuación T del cuello femoral de menos de -2,5.
 
La tasa de fracturas en las pacientes que recibieron tratamiento con bifosfonatos y posteriormente cambiaron a placebo se mantuvo constante en el tiempo: 8.2% en los tres primeros años de tratamiento con bifosfonatos y luego tras pasar a placebo fue de 8.6% en los años 4-5; 8.8% en los años 6-9 y 8.0% a partir del año 9, lo que sugiere que no hay un deterioro en la eficacia de la prevención de fracturas. 

En resumen, los datos de fracturas sugieren que con la exposición continua a bifosfonatos no hay un claro beneficio ni daño para el riesgo general de fractura osteoporótica. Parece que los pacientes con riesgos bien reconocidos de fractura (historia de fractura, edad mayor de 70 años, y los que permanecen en el rango de osteoporosis T-score) son más propensos a la fractura a pesar del tratamiento continuo con bifosfonatos. En los ensayos no hubo un beneficio claro y consistente de cualquier tipo de fractura en particular.
 
Para aquellos que han sido previamente tratados con bifosfonatos que luego suspendieron el tratamiento, no parece haber ninguna diferencia en las tasas de fractura en comparación con aquellos que continuaron la terapia activa. De hecho, la incidencia de fracturas en este grupo se mantuvo estable en el análisis agrupado. De tres a cinco años de exposición al fármaco, pueden otorgar este beneficio. Estos resultados sugieren que no hay ventaja significativa de la terapia farmacológica continua más allá de 5 años.
 
Respecto a la discontinuación de los bifosfonatos “drugs holidays”, no hay datos importantes disponibles para tomar decisiones relacionadas con el inicio o la duración de la discontinuación del fármaco. Los únicos datos disponibles sobre la interrupción de bifosfonatos provienen del estudio con risedronato, donde todos los sujetos interrumpieron el tratamiento durante 1 año (año 8 ) seguido por la reanudación de la terapia durante 2 años más (años 9 y 10) aunque sólo 32 sujetos continuaron en el estudio en los años 9-10.
 

Vitamina D: su eficacia en la prevención de fracturas es dosis dependiente

La revista Arch Intern Med ha publicado recientemente los resultados de un metaanálisis en el que se evalúa la eficacia de los suplementos de vitamina D, solos o con calcio, frente a suplementos de calcio solo o con placebo, en la prevención de fracturas no vertebrales y de cadera en pacientes mayores de 65 años.
En la revisión se han incluido 12 ensayos clínicos (n= 42.279 pacientes) para fracturas no vertebrales y 8 ensayos (n=40.886 pacientes) para fracturas de cadera, todos ellos controlados, con asignación aleatoria, doble ciego y con un período de seguimiento entre 12 y 84 meses.
De los ensayos localizados para la prevención de fracturas no vertebrales, en tres se administraron dosis bajas de vitamina D (400 UI/ día o menos)  y en los nueve restantes dosis altas (482-770 UI/día). Todas las dosis se ajustaron según adherencia al tratamiento. La reducción del riesgo de fractura fue del 14% (RR=0,86; IC 95% 0,77-0,96), detectándose diferencias en función de las dosis administradas. Dosis bajas no mostraron reducciones del riesgo de fractura respecto al grupo control (RR=1,02; IC 95% 0,92-1,15), mientras que dosis altas (482-770 UI/ día), sí parecen reducir de forma significativa el riesgo (RR=0,8;  IC 95% 0,72-0,89). La diferencia absoluta de riesgo para la dosis más alta fue de 1,1% siendo el NNT de 95 para el período de estudio. Dicha reducción parece ser mayor tras la administración de colecalciferol (vit D3) (23%) que con ergocalciferol (vit D2)  (10%), debido principalmente a la mayor potencia del colecalciferol en el mantenimiento de los niveles de 25-hidroxivitamina D.
En cuanto a las fracturas de cadera, la reducción del riesgo de fractura fue del 9% (RR= 0,91; IC 95% 0,78-1,05), siendo también dosis-dependiente; únicamente se registraron reducciones estadísticamente significativas tras la administración de dosis altas (RR=0,82; IC 95% 0,69-0,97).

>>>Los autores concluyen que la eficacia de la vitamina D en la prevención de fracturas es dosis dependiente, pudiéndose conseguir con dosis altas (482-770 UI/ día) reducciones de hasta un 20% en fracturas no vertebrales y de 18% en fracturas de cadera, en pacientes mayores de 65 años.

De nuevo parece clara la eficacia del suplemento de vitamina D en fracturas no vertebrales y de cadera, influyendo la dosis utilizada en los resultados. De hecho, los autores del estudio no se muestran partidarios de seguir administrando dosis bajas de vitamina D, con o sin suplementos de calcio, para prevenir fracturas en pacientes ancianos.   

Una de guías.

El American Collage of Physicians  ha publicado la guía de práctica clínica del tratamiento farmacológico para la prevención de fracturas en pacientes con osteoporosis o baja densidad ósea (ACP Clin Pract). El objetivo ha sido recopilar y valorar la solidez de las evidencias que responden a tres preguntas concretas: 1º Qué beneficio proporciona comparativamente cada uno de los tratamientos disponibles (bifosfonatos, calcitonina, estrógenos, teriparatida, moduladores de estrógenos, testosterona, vit D y calcio); 2º De qué forma los factores de riesgo individuales modifican su efecto y 3º Qué efectos adversos presentan estos fármacos a corto y largo plazo. Las conclusiones se sintetizan en cuatro recomendaciones que no pueden ser más pobres:

  • Recomendación clara con evidencia sólida: proponer tratamiento farmacológico a pacientes con osteoporosis o que hayan padecido fracturas por fragilidad ósea.
  • Recomendación imprecisa con evidencia débil: considerar el tratamiento en pacientes con riesgo de desarrollar osteoporosis.
  • Recomendación sólida con evidencia moderada: contrapesar los beneficios y riesgos al seleccionar la opción terapéutica.
  • Recomendar más estudios para evaluar el tratamiento en estos pacientes. 

A veces, la MBE tiene estas cosas: demasiadas alforjas para tan corto viaje… ¿no?

Efectividad en la prevención de fracturas no vertebrales en la osteoporosis

Se ha publicado en Ann Intern Med un estudio de cohortes que compara bifosfonatos orales, calcitonina nasal y raloxifeno en la prevención de fracturas no vertebrales en osteoporosis. Se incluyeron 43.135 pacientes (96% mujeres) con una media de edad de 79 años y que iniciaron el tratamiento con estos fármacos. Como objetivo principal se midió las fracturas no vertebrales (cadera, húmero, o radio o cúbito) en el primer año de tratamiento.
Se contabilizaron un total de 1.051 fracturas no vertebrales (2,62 fracturas por 100 personas-año). No se encontraron diferencias en el riesgo de fractura entre risedronato, raloxifeno y alendronato. Sin embargo, entre los pacientes con antecedentes de fractura, se encontró mas riesgo de fractura no vertebral con raloxifeno que con alendronato (HR 1.78; IC95% 1.20-2.63). Los pacientes que recibieron calcitonina presentan un 40% más de riesgo que los tratados con alendronato (HR 1.40; IC95% 1.20-1.63). La figura 2 del artículo es ilustrativa de este incremento.

En una revisión sistemática publicada en la revista en febrero, que incluye 76 ECA y 24 metaanálisis, se compara la efectividad frente a placebo en fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, así como la fuerza de esta evidencia. Encuentan que alendronato y risedronato previenen el riesgo en los tres tipos de fractura y la fuerza de la evidencia es calificada como “buena” en todos los casos (ver tabla 2). Raloxifeno, estrógenos y estrógenos con progestágeno incrementan el riesgo de eventos tromboembólicos y los bifosfonatos el riesgo de síntomas gastrointestinales. No encuentran ensayos que comparen dos o más agentes directamente.