Un nuevo meta-análisis confirma evitar el uso rutinario de AAS en prevención primaria cardiovascular


 
Archives of Internal Medicine acaba de publicar los resultados de un nuevo meta-análisis, donde los investigadores han realizado una revisión sistemática para evaluar la seguridad y eficacia del ácido acetilsalicílico (AAS) sobre los resultados vasculares y no vasculares en la prevención primaria. Para valorar el balance beneficio-riesgo de este tratamiento en los pacientes, han comparado las reducciones de riesgo de enfermedad cardiovascular con el riesgo de aumento de hemorragia.
 
Se incluyeron en el análisis un total de 9 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo que incluían por lo menos 1000 pacientes por ensayo y que detallaban los informes sobre la enfermedad cardiovascular y resultados no vasculares fatales. 
 
Los resultados fueron los siguientes:
 
• Durante un seguimiento de 6 años (desviación estándar: 2,1) donde participaron más de 100.000 participantes, el tratamiento con AAS reduce el total de eventos cardiovasculares en un 10% (OR: 0,90, IC95%: 0,85-0,96; número necesario a tratar, NNT: 120), motivado principalmente por la reducción de IM no fatal (OR: 0,80, IC95%: 0,67-0,96; número necesario a tratar, NNT:162).
 
• No hubo una reducción significativa de las enfermedades cardiovasculares fatales (OR: 0,99 IC95%: 0.85-1.15) o mortalidad por cáncer (OR: 0,93, IC95%: 0.84-1.03), y hubo un mayor riesgo de eventos hemorrágicos no trivial (OR: 1.31, IC95%: 1,14-1,50; número necesario para dañar, NND: 73).
 
Los autores señalan que los beneficios en eventos no fatales se ven compensados por los eventos hemorrágicos clínicamente importantes y concluyen que, “el uso rutinario de AAS para la prevención primaria no está justificada, y las decisiones de tratamiento deben ser consideradas individualmente a cada paciente”.
 
Debido a que los beneficios del tratamiento con AAS fueron acompañados por un aumento significativo del riesgo de sangrado, se necesitan más estudios para identificar los subgrupos de pacientes que tienen un riesgo-beneficio favorable para el uso de AAS en prevención primaria. En ausencia de tal información, una reevaluación de las directrices actuales parece estar justificada, en particular en países en los que se les receta a un gran número de adultos sanos la AAS, ya que una proporción significativa de ellos pueden desarrollar complicaciones hemorrágicas.
 
El editorial que acompaña al estudio comenta, entre otras cosas, que la Royal Pharmaceutical Society ha emitido un comunicado de prensa aconsejando a los pacientes que actualmente se están automedicando con dosis bajas de AAS para la prevención primaria que consulten a su farmacéutico antes de dejar la AAS.
 
Sobre el empleo del acido acetilsalicílico para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos (prevención primaria), se pueden leer varios títulos en Hemos Leído
 
¿Sabemos el beneficio que aporta el AAS en prevención primaria de diabéticos?
A vueltas con prevención primaria, diabéticos tipo 2 y AAS a dosis baja

POPADAD: más evidencias sobre AAS en diabetes

Aspirina en pacientes diabéticos
 

La FDA autoriza el empleo de rosuvastatina en prevención primaria


 
La agencia reguladora americana FDA anunció el pasado día 8 de febrero la autorización de la rosuvastatina (Crestor®)  para “la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, y el riesgo de procedimientos de revascularización arterial (incluyendo bypass coronario, o injerto de la arteria periférica o de la arteria carótida, angioplastia o colocación de stent) en individuos sin enfermedad cardiaca clínicamente evidente, pero con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca debido al efecto combinado de los siguientes factores de riesgo:

* > 50 años en hombres o 60 años en mujeres
* nivel >2mg/l de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
* presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (presión arterial alta, niveles bajos HDL-C, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiaca prematura)”.
 
Es decir, aquellos sujetos (obviamente no podemos llamarles enfermos) que cumplen los criterios de inclusión del estudio Júpiter del que tanto se ha debatido.
 
Más allá de discutir otra vez si son galgos o podencos, una cuestión importante es lo que tardará la EMEA en aprobar la nueva indicación, que sin duda llegará, y qué repercusión puede tener en nuestro entorno, ahora que la administración sanitaria estaba notoriamente ilusionada por el ahorro que supone los genéricos de atorvastatina. 
 
En el mencionado documento, la FDA ya da muestras de preocupación por la posible repercusión, cuando advierte que de los 90.000 individuos seleccionados para participar en el ensayo JUPITER, el 28%, fueron excluidos debido a su hsCRP fue <2mg/l. O lo que es lo mismo, el 72% de los pacientes >50 años con alguno de los riesgos cardiovasculares descritos y niveles de colesterol normales, pueden ser candidatos al tratamiento, por muy limitado que sea su beneficio (0,73 acontecimientos graves por 100 personas-año o 1 evento por cada 24 tratados durante 4 años, según sus autores). 
 
Eso si, siempre podremos decir que el estudio no se hizo en España y que aquí no funciona.

¿Sabemos el beneficio que aporta el AAS en prevención primaria de diabéticos?

El empleo de acido acetilsalicílico (AAS) para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos (prevención primaria) sigue siendo un tema controvertido. Mientras que muchas de las guías de práctica clínica siguen recomendando su uso en esta población, cada vez son más los autores y las evidencias (ensayos POPADAD y JPAD)  que ponen en duda su efectividad y destacan sus posibles efectos adversos. Aunque el tema no deja de estar todavía poco claro (sobre todo el porqué de este efecto paradójico) recientemente la literatura médica nos ofrece dos nuevos metanálisis, como no, contradictorios.
 
 

»   El primero, por orden de aparición, lo publicó anticipadamente Diabetes Care y compara la efectividad de la prevención primaria con AAS en pacientes con o sin diabetes. Los autores reúnen nueve ensayos clínicos publicados hasta noviembre de 2008, que cumplen los requisitos previamente establecidos. El riesgo de  muerte, infarto de miocardio y ACV isquémico no difiere estadísticamente entre ambos grupos de pacientes (RR
1,12 IC95% 0,92-1,35, RR 1,19 IC95% 0,82-1,17 y RR 0,70 IC95% 0,25-1,97, respectivamente) lo que, según la interpretación de los autores, apunta a que el beneficio de AAS es similar para población diabética y no diabética. 
 


»   El segundo metanálisis lo publica esta misma semana el BMJ. Este estudio, llevado a cabo por investigadores del Consorcio Mario Negri, plantea el problema de forma distinta y compara el tratamiento con AAS frente a placebo o no tratamiento en los ensayos realizados en pacientes diabéticos. Recopila un total de seis ensayos realizados hasta noviembre de 2008 que cumplen los requisitos previos preestablecidos. Los resultados no pueden ser más distintos. Cuando el AAS se compara con placebo o no tratamiento, no se observa reducción en eventos cardiovasculares graves (RR 0,90 IC95% 0,81-1,00) ya sea IAM (RR 0,86; IC95% 0,61-1,21) o ACV (RR=0,83; IC95% 0,60-1,14), ni tampoco encuentra reducción en la mortalidad de origen cardiovascular (RR=0,94; IC95% 0,72-1,23) o por cualquier causa (RR=0,93; IC95% 0,82-1,05). Para los autores el beneficio del AAS en prevención primaria de pacientes diabéticos no está demostrado.



El Drug and Therapeutic Bulletin publica, en su último número, una revisión interesante que expresa estas dudas. Afirma que las evidencias actuales no justifican el uso rutinario de dosis bajas de AAS para prevenir los acontecimientos cardiovasculares en personas sanas, incluidos los pacientes diabéticos. Pero a la hora de recomendar la interrupción del tratamiento con AAS, la decisión de continuar o no lo deja a la decisión del paciente y su médico.

Estatinas para la prevención primaria cardiovascular

Desde el punto de vista de la evidencia científica, el papel de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es todavía una cuestión pendiente. Con el objetivo de clarificar este asunto, Mills y colaboradores acaban de publicar en la revista del colegio americano de cardiología, una revisión sistemática de los datos publicados.
Para ello realizaron una búsqueda bibliográfica en diez bases de datos electrónicas hasta mayo de 2008 de ensayos clínicos randomizados de al menos un año de duración, llevados a cabo con alguna estatina (a excepción de la cerivastatina), en prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Se definieron los estudios como de prevención primaria si la mayoría de los pacientes (al menos el 50%) no presentaba antecedentes de cardiopatía coronaria. Descartaron los ensayos que solo medían variables subrogadas y aquellos que incluyeron pacientes diabéticos de alto riesgo o cuyo riesgo cardiovascular a diez años fuera mayor del 20%.
Finalmente incluyeron 20 ensayos clínicos que cumplieron los criterios de selección. Curiosamente, ninguno con simvastatina ni con rosuvastatina (todavía no se había publicado el ensayo Júpiter). Los principales resultados comunicados son (en rojo los estadísticamente significativos):

  • Mortalidad por cualquier causa (datos procedentes de 19 ensayos n=63899), RR 0,93 IC95%:0,87-0,99, p=0,03.

  • Mortalidad cardiovascular (datos procedentes de 17 ensayos n=59469), RR 0,89 IC95%:0,81-0,98, p=0,02.

  • Episodios cardiovasculares. (datos procedentes de 17 ensayos n=53371). RR 0,85 IC95%:0,77-0,95, p=0,004.

  • Infarto de Miocardio. (datos procedentes de 17 ensayos n=52976). RR 0,77 IC95%:0,63-0,95, p=0,01.

  • Cáncer. (datos procedentes de 10 ensayos n=45469). RR 1,02 IC95%:0,94-1,11, p=0,59.

  • Rabdomiólisis. (datos procedentes de 9 ensayos n=39383). RR 0,97 IC 95%:0,25-3,83, p=0,96.

Los autores concluyen que las estatinas tienen un claro papel en la prevención primaria de muertes o eventos clínicos significativos de origen cardiovascular y esperan que sus resultados centren el debate en criterios clínicos y farmacoeconómicos para iniciar el tratamiento. Añaden que los beneficios, riesgos y costes de un tratamiento para toda la vida deberían ponderarse cuidadosamente con otras estrategias preventivas, como la aspirina. Terminan reclamando la necesidad de disponer de evidencia que permita conocer si existen diferencias entre las distintas estatinas. Como limitaciones de su metanálisis exponen el posible sesgo de publicación, no haber encontrado ningún ensayo con simvastatina que cumpliera sus criterios o no haber podido examinar la diferencia de efectos adversos entre las distintas estatinas por falta de estudios.
Si hace pocos días en el caso del ensayo Júpiter comentábamos que no sabíamos muy bien que decir, con este estudio seguimos igual. Aunque tenemos la impresión de que deberemos estar atentos a la posible repercusión que estos y/o otros estudios puedan tener en nuevas guías o recomendaciones de actuación clínica y su aplicabilidad en países que, como España, el riesgo basal de la población es 3,5 veces menor que en el Reino Unido.
Otra cuestión, ahora que la simvastatina (la estatina de mayor uso en la práctica) es barata, fuera de patente y sin aparente interés por parte de ningún promotor,
¿se quedará fuera de este debate?.

A vueltas con prevención primaria, diabéticos tipo 2 y AAS a dosis baja

Si hace unos días comentábamos en Hemos Leído que las sociedades americanas y europeas no se ponían de acuerdo sobre la eficacia de la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ahora entra en escena la sociedad japonesa, realizando un ensayo clínico multicéntrico (JPAD), prospectivo, aleatorio en 163 instituciones de todo Japón, reclutando a 2.539 pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de enfermedad aterosclerótica, seguimiento de 4,37 años y con aspirina 80-100 mg en el grupo asignado al tratamiento.
 
Según describe el grupo investigador en JAMA, obtuvieron 154 eventos ateroscleróticos, considerados como variable principal del estudio (ACV y cardiopatia isquémica fatal y no falta, e insuficiencia arterial periférica). No se observan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado (68 1,6%) y el placebo (86 1,7%) (HR 0,80 CI95% 0,58-1,10), ni en los efectos adversos de la aspirina, medidos como hemorragias digestivas.
 
Se barajan otros parámetros, pero la conclusión final del estudio es que la aspirina a dosis baja en prevención primaria, no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes (japoneses) con diabetes tipo 2.
 
Moraleja: cada población (entendida como agrupación de personas con características etnológicas comunes) va a tener que necesitar su propia Medicina Basada en la Evidencia.

Rosuvastatina en Jupiter


Más de siete meses han tardado en publicar sus autores los resultados del estudio Jupiter desde que el Comité de seguridad decidiera la interrupción anticipada del ensayo
 
Ahora el NEJM publica (también anticipadamente) los resultados, haciéndolo coincidir con su presentación oficial en las sesiones científicas de la American Heart Association, en Orlando. Vistos los resultados, merece la pena haber esperado.
 
El ensayo Júpiter, de prevención primaria en pacientes –aparentemente sanos- con niveles normales de LDL-col (<130 mg/dl) pero con cifras elevadas de proteína C reactiva (PCR ≥2,0mg/L), ha dejado perplejos a todos los allí reunidos. El tratamiento con rosuvastatina 20mg disminuye la morbimortalidad cardiovascular a la mitad. El ensayo reclutó 17.802 pacientes que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con rosuvastatina o placebo, durante cinco años. La variable principal fue la aparición del primer evento cardiovascular (IM no fatal, ACV, hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular). Las variables secundarias fueron las mismas por separado y mortalidad total.
 
Como ya se ha comentado, el ensayo se interrumpió anticipadamente cuando el seguimiento medio era tan solo de 1,9 años (algunos llegaron a los 5 años). Las cifras de LDL-c y PCR disminuyeron un 50% y un 37% respectivamente en el grupo tratado con rosuvastatina. La variable principal se produjo en 142 (0,77%) y 251 (1,36%) pacientes en el grupo rosuvastatina y placebo, respectivamente, lo que significa una disminución del 44% en el riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,56 IC95% 0,46-0,69). Pero ahí no quedó todo, también fue significativa la disminución del número de pacientes que sufrió IM fatal y no fatal (HR 0,46), ACV (HR 0,52), revascularización (HR 0,40) o muerte por cualquier causa (HR 0,8).
 
Se necesitó tratar a 95 pacientes (NNT) durante 2 años para evitar un evento cardiovascular.
Respecto a los efectos adversos, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en el periodo que duró el estudio, a excepción de un mayor número de pacientes diagnosticados de diabetes “de novo” (270 vs 216).
 
Los cometarios editoriales no saben bien que decir, nosotros menos.

POPADAD: más evidencias sobre AAS en diabetes

Antecedentes del tema: hace un año, Hemos Leído comentaba la controversia sobre la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ya que los mismos datos generaban conclusiones divergentes. Así, un estudio comparativo de las directrices de las principales sociedades científicas en Europa y EE.UU, publicado en Eur Heart J, encontraba que mientras que en EE.UU. se recomienda el uso de aspirina para prevención primaria de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos >40 años o con factores de riesgo adicionales, las directrices europeas no la mencionan excepto para la prevención del accidente cerebrovascular. 
Por otro lado, alguna guía clínica española sigue recomendándolo. ¿Cómo debemos pues tratar a nuestros pacientes?. El alto nivel de incertidumbre en lo relativo al equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia de aspirina tienen importantes implicaciones para la práctica clínica, y era necesario el diseño y realización de ensayos clínicos con la población pertinente (las recomendaciones se basan principalmente en extrapolaciones de datos sobre grupos de alto riesgo).
El BMJ acaba de publicar los resultados del estudio POPADAD. Un ensayo clínico factorial 2×2, multicéntrico (16 hospitales de Escocia con 188 grupos de Atención Primaria implicados) y doble ciego, en el que 1276 pacientes adultos > 40 años con diabetes tipo 1 o 2 y sin enfermedad sintomática cardiovascular, se aleatorizaron en cuatro grupos tratados con: AAS 100 mg+antioxidante (combinado de vitaminas), AAS+placebo, placebo+antioxidante o placebo+placebo.
Después de un seguimiento medio de 6,7 años, los resultados muestran que ni AAS ni el tratamiento con antioxidantes suponen beneficio alguno en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en estos pacientes (HR 0,98 IC95% 0,76-1,26 y 1.03 IC95% 9,79-1,33, respectivamente).
Los autores explican las ventajas del diseño factorial 2×2 del ensayo clínico: un número reducido de pacientes es suficiente para lograr el poder estadístico asumiendo que la aspirina y antioxidantes no interactuan y proporciona la oportunidad para probar la interacción entre las dos intervenciones, aunque el poder para detectar una sola interacción es más bajo.

Ya tienen trabajo los revisores de guías.

Rosuvastatina en prevención primaria: Ensayo JUPITER

AstraZeneca ha anunciado la suspensión anticipada de su ensayo JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) con rosuvastatina en pacientes si antecedentes de enfermedad cardiovascular, cifras de LDL colesterol normales, pero con elevación de la proteína C-reactiva.
 
El ensayo JUPITER es parte de un programa más amplio –GALAXY- iniciado por los laboratorios AstraZeneca para confirmar la relación entre colesterol/proteína C reactiva, la formación de ateroma y los eventos cardiovasculares.
 
Su suspensión anticipada ha sido decidida por un Comité de seguimiento independiente, debido a la “evidencia inequívoca de una reducción en la morbi/mortalidad cardiovascular” de los pacientes tratados con rosuvastatina, comparada con placebo.
 
Sin duda los resultados de este ensayo y los del ENHANCE darán mucho que hablar en los próximos meses.