Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizado en todo el mundo y habitualmente bien tolerado. Asociadas a la dosis y su potencia se describen una variedad de afectaciones musculares tales como las mialgias, miositis, rabdomiolosis o el aumento de las enzimas musculares (CK), que comprometen la adherencia al tratamiento y que han supuesto la retirada de alguna de ellas. La incidencia de esta miotoxicidad según varios estudios observacionales, está entre el 5-20%, por lo que en todo el mundo habrían aproximadamente 1,5 millones de personas afectadas por este tipo de reacción adversa.

Habitualmente, cuando un paciente tiene alguno de estos síntomas o sus CK son elevadas, se modifica la dosis del tratamiento, se espacia la cadencia o se alterna de estatina. En los casos más acusados  o cuando CK superan 10 veces el límite superior, se suspende la estatina cambiando a otro fármaco reductor de lípidos como la ezetimiba, o quelantes de sales biliares como la colestiramina.

Con el sugerente título “Si te duelen los músculos, pravastatina o lovastatina”, resumen en 3clics una revisión publicada en PLOS ONE de este pasado agosto, en la que se recopilan y analizan todas las notificaciones de reacciones adversas de la FDA de estatinas relacionadas con afectación muscular y de los tendones. Según los casos americanos notificados durante 2005-2011, el ratio de riesgo relativo para rosuvastatina fue consistentemente más alto que para otras estatinas. Atorvastatina y simvastatina se mostraron con riesgos intermedios, mientras que pravastatina y lovastatina aparentaban tener los ratios de riesgo más bajos. Pese a los sesgos que este tipo de estudios pueden conllevar y que los propios autores detallan en la discusión, la potencia relativa parece relacionarse con el riesgo de efecto adverso muscular, con la excepción de la fluvastatina que pese a ser la menos potente, tiene un riesgo del 74% comparado con rosuvastatina.

Recientemente se ha publicado en el European Journal of Internal Medicine una revisión sobre la miotoxicidad inducida por estatinas. En esta revisión, repasan la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, así como el diagnóstico y el manejo de dicha miotoxicidad. Resumimos los factores de riesgo que podrían inducirla cuando utilizamos estatinas en la siguiente tabla:

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Y dicho esto… parece que las compañías farmacéuticas ya búscan nuevas dianas terapéuticas. Nos referimos a los anticuerpos monoclonales humanos anti-PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9).

La PCSK9 se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-c de la sangre. El mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales sería que, al bloquear las PCSK9, se incrementaría el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante, disminuyéndose así los niveles de colesterol en sangre.

Recientemente se ha publicado los resultados de un ensayo en fase 2, el  Ensayo GAUSS descrito en JAMA, en donde valoran el efecto del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en los niveles de LDLc de pacientes con intolerancia a estatinas por reacciones de miotoxicidad.

Es un estudio de 12 semanas de duración de Amgen, en dónde el Ac monoclonal anti- PCSK9 denominado AMG145, se ensaya controlado con placebo y ezetimiba. Se seleccionan 236 pacientes de los cuales se randomizan 160 en cinco grupos diferentes. Grupo 1: 280 mg de AMG145, grupo 2: 350 mg de AMG145, grupo 3: 420 mg de AMG145, grupo 4: 420 mg AMG145 + 10 mg/día ezetimiba, y grupo 5: placebo + 10 mg/día ezetimiba. El AMG145 y el placebo lo administran vía subcutánea cada 4 semanas.

Como resultado primario midieron la disminución en los niveles basales de LDL-c a las 12 semanas, resultando de -67, -70, -90, -110 y -14 mg/dL en cada grupo, respectivamente. También incluyeron medidas de seguridad y tolerabilidad a las diferentes dosis del AMG145 sólo o combinado con ezetimiba, encontrando 4 RAM graves con AMG145: enfermedad arterio-coronaria, pancreatitis aguda, fractura de cadera y síncope, y siendo la mialgia la RAM más frecuente.

Concluyen: el Ac monoclonal anti-PCSK9 administrado vía subcutánea reduce significativamente los niveles de LDLc, y se asocia a una tolerabilidad a corto plazo.

Hemos leído varias publicaciones recientes sobre estos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 :  sólo o combinado con estatinas para pacientes con hipercolesterolemia primaria ( publicado en el NEJM un ensayo en fase 2 patrocinado por Sanofi) , y en  Ensayo RUTHERFORD publicado en Circulation, también de Amgen para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Esperaremos a los estudios en fase III y seguiremos informando.

Alertas de la Agencia Canadiense: fluorquinolonas y domperidona


 
La Agencia Canadiense de Salud ha notificado, durante marzo de 2012, dos Notas de Seguridad relacionadas con medicamentos ampliamente utilizados en nuestro entorno:
 
Fluorquinolonas:
 
En enero 2012 revisaron su potencial efecto exacerbador sobre los síntomas de la miastenia gravis, y así lo reflejaron en las fichas técnicas y prospectos. Recuerdan los canadienses con esta alerta, que en pacientes con miastenia gravis se recomienda evitar su uso, ya que el bloqueo neuromuscular que inducen podría producir una insuficiencia respiratoria que requiriese soporte ventilatorio.
 
En España hemos consultado la ficha técnica de uno de los ciprofloxacinos más prescritos en donde ya se identificaba esta reacción adversa, así que avisados estábamos (revisado el texto en Abril de 2010).
 
Resumiendo: atentos con las distintas fluorquinolonas y sus 3 o más páginas de reacciones adversas, entre dónde pueden estar  los dolores musculares, tendinitis y roturas de tendón, y prolongaciones de intervalo QT.
 
Domperidona:

A primeros de este mes notificaron la asociación entre el uso de domperidona y el riesgo de arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardiaco.
 
Aquí en España, recordemos que en Diciembre de 2011 ya se publicó la misma Nota de Seguridad, en dónde se nos especificaba que este riesgo parece ser superior en pacientes mayores de 60 años, o en aquellos que toman dosis diarias superiores a 30 mg. Nunca viene mal recordar…
 
– Iniciar domperidona a la menor dosis posible
– Ojo con los pacientes con parkinson a los que les estemos dando agonistas dopaminérgicos
– Ojo con las gastritis crónicas subagudas y las gastroparesias diabéticas que alteran la motilidad gastrointestinal
– Precaución cuando usemos domperidona concomitantemente con fármacos que prolonguen el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones electrolíticas significativas o enfermedades cardíacas subyacentes como la insuficiencia cardíaca congestiva.
 
Terminamos informando del libre acceso que la administración canadiense ofrece a su base de datos de notificación de reacciones adversas a medicamentos. Puede ser una gran oportunidad como herramienta enfocada a la docencia: llámense sesiones sobre casos clínicos reales canadienses, identificación de reacciones adversas que vemos y no se nos ocurre notificar o incluso hasta publicar. Todo sea motivar para aportar un poco más al campo de la farmacovigilancia.
 

Limitar dosis de 80 mg de simvastatina


 
La FDA está recomendando la limitación de la dosis de 80 mg de simvastatina, y se esperan más cambios en su ficha técnica: nuevas restricciones y contraindicaciones de uso, debido al incremento de riesgo de miopatía y rabdomiolosis. 
Los nuevos cambios de prospecto se basan en la revisión del estudio SEARCH y en datos de la revisión de seguridad de la Agencia americana de marzo de 2010. 
 
Podemos leer un resumen de los principales resultados del SEARCH en el NEJM. En este ensayo se comparaba eficacia y seguridad de dosis de 80 mg de simvastatina con 20 mg de simvastatina, con o sin vit B12 y folatos, en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio, y con un seguimiento de 6,7 años; midiendo como resultado primario la incidencia de efectos adversos cardiovasculares (definidos como muerte por causas coronarias, infarto de miocardio,  ictus o revascularización arterial). 
 
Encontraron un 6% de reducción de riesgo relativo no significativo de efectos adversos cardiovasculares en el grupo de 80 mg (RR= 0,94; IC 95% 0,88-1,01; p=0,10), pero respecto a la miopatía (niveles x10 de CK junto con dolor y rigidez muscular), apareció en 52 pacientes (0,9%) de los del grupo de 80 mg y sólo en 1 paciente del grupo de 20 mg (0,02%). Los casos de rabdomiolosis (niveles x40 de CK junto con dolor y rigidez muscular) aparecieron en 22 pacientes del grupo de 80 mg (0,4%), y en ningún paciente del grupo de 20 mg. 
 
El aumento de este riesgo parece asociado a consumos de altas dosis de simvastatina durante el primer año de tratamiento, y frecuentemente se asocia a una predisposición genética, en concreto relacionado con las variantes del gen SLCO1B1B, que codifica a un transportador hepático de las estatinas.
 
De las estatinas presentes en el mercado, la simvastatina es particularmente propensa a tener interacciones con otros medicamentos, en parte por metabolizarse en gran medida por la CYP4A4. Datos del SEARCH indican que el incremento de miopatía con altas dosis de simvastatina se notaron más con el uso concomitante de otros medicamentos, como amiodarona, diltiazem y amlodipino.
 
Resumiendo los cambios: 
Usar solo simvastatina de 80 mg en pacientes que ya han estado tomándola durante 12 meses o más, sin evidencia de miopatía.
No iniciar tratamientos con 80 mg de simvastatina en pacientes nuevos, ni en pacientes que tomen dosis inferiores de esta estatina.
– S
e containdica el uso concomitante con: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa HIV, nefazodona, gemfibrocilo, ciclosporina, danazol.
No exceder dosis de 10 mg diarias de simvastatina con amiodarona, verapamilo o diltiazem.
No exceder dosis de 20 mg diarios de simvastatina con amlodipino o ranolacina
Evitar el consumo de más de ¼ de litro diario de zumo de pomelo
 

Durante el próximo año, la FDA hará el seguimiento de estos cambios del prospecto y, quién sabe, según la monitorización de la prescripción de estas altas dosis de simvastatina, quizás se plantee considerar acciones adicionales, como retirar la dosis de 80 mg del mercado. (que quede claro, en España no está comercializada la dosis de 80 mg, pero sí está indicada en ficha técnica). 

Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas

La sitagliptina es un fármaco hipoglucemiante que actúa a través de la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa (DPP-4), enzima que inactiva las hormonas incretinas. Distintas evaluaciones sobre el fármaco coinciden señalar la falta de estudios de eficacia y seguridad a largo plazo.
La ficha técnica de sitagliptina informa que los datos in vitro sugieren que no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Sin embargo, recientemente se ha publicado el primer caso de rabdomiolisis relacionada con el uso conjunto de sitagliptina y lovastatina y anteriormente se publicó otro con simvastatina. El mecanismo de esta interacción farmacológica podría darse a través del sistema enzimático del citocromo P450, vía de eliminación que comparte con estas estatinas.
La mujer con hipertensión, diabetes y dislipemia estaba en tratamiento con lovastatina 40 mg/dia (desde hacía 12 años), diltiazem 240 mg/día (10 meses), glimepirida 1mg/dia y se había iniciado el tratamiento con sitagliptina 100mg/dia diecinueve días antes del ingreso.
Dada la alta probabilidad de que se prescriban conjuntamente sitagliptina con estatinas, es importante que los médicos conozcan esta posible interacción no descrita en ficha técnica y, en su caso, la comuniquen a farmacovigilancia.