¿Montelukast fuera de indicación en preescolares?

Gracias a la cuenta de Twitter de Evidencias en Pediatría (@evidpediatria), recordábamos nuestro post sobre el montelukast y su uso en bronquiolitis, que vimos pinchado en más de un corcho de nuestros centros de salud. Y uno se pregunta… ¿se usa montelukast fuera de indicación?
 
En nuestro ámbito sanitario no hemos encontrado datos publicados al respecto, pero hemos leído los resultados de un ensayo clínico publicado recientemente en Pediatrics, en donde se evaluó si el tratamiento profiláctico con montelukast  4 mg/día vs placebo durante 12 semanas, reducía la incidencia y la severidad de infecciones del tracto respiratorio superior, en niños sanos de edad preescolar (de entre 1 y 5 años de edad).
 
Este ensayo, realizado en Israel sobre 300 niños reclutados en 3 consultas pediátricas de atención ambulatoria, no mostró que redujera la incidencia de infecciones respiratorias del tracto superior, así como tampoco encontró diferencias en ninguna de las variables secundarias entre los dos grupos.
 
Revisando este tema nos preguntamos… ¿cómo habrá quedado el plan de gestión de riesgos sobre el montelukast en pediatría, que se anunciaba en la sección 3 (Información sobre seguridad) del informe mensual de la AGEMED de febrero 2011 bajo el título Montelukast: notificación de casos de reacciones psiquiátricas?
 
El resumen de esa información decía: “se han notificado casos de alteraciones psiquiátricas y del comportamiento en pacientes tratados con montelukast. La revisión de los datos disponibles ha concluido que esta información está adecuadamente descrita en las fichas técnicas de los medicamentos que contienen montelukast. Adicionalmente se ha iniciado un plan de gestión de riesgos sobre el uso de montelukast en pediatría.”
 

Antibióticos: VIResist y Happy Audit

Los antibióticos son uno de esos grupos de fármacos de los que se hace un uso a veces innecesario y, en ocasiones, inapropiado. Sabemos que el 90% de los antibióticos que se consumen provienen del ámbito extrahospitalario. Las enfermedades infecciosas se encuentran entre las patologías agudas más frecuentes en atención primaria y, en torno al 70% de los antibióticos que se prescriben, se dirigen a infecciones del tracto respiratorio. 
 
Desde 1999, existen varios proyectos de ámbito Europeo, que analizan el consumo de antibióticos (proyecto ESAC), o nos permiten conocer el patrón de resistencias a diferentes microorganismos (EARS-Net Database). 
 
En España, según el Observatorio de Uso de Medicamentos del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, el histórico de prescripción de antibióticos medido en DHD desde 1992 hasta 2009, muestra como en una fase inicial que abarca hasta 1996, el uso se incrementó debido sobre todo a la introducción de nuevos macrólidos, cefalosporinas, así como por el aumento en la utilización de ciprofloxacino y amoxicilina con ácido clavulánico. A continuación hubo una fase de uso descendente hasta el año 2001, debido a la disminución de las DHD de amoxicilina. A partir de este año, se observa un ligero repunte por la utilización creciente de amoxicilina asociada con ácido clavulánico en sus presentaciones con mayores dosis por forma farmacéutica. No obstante, en los últimos años de la serie se aprecia una estabilización en el uso porque el aumento de uso de amoxicilina clavulánico se compensa con el descenso de uso de cefalosporinas y macrólidos.
 
Después de estas pinceladas, queremos hablaros de varios trabajos y proyectos que pueden resultar interesantes:
 
VIResist: proyecto cuyo objetivo pretende establecer una red de centros hospitalarios y estructuras de atención primaria, que aborden el problema de la resistencia bacteriana y su relación con el uso de antibióticos desde una perspectiva local. Su estrategia gira en torno a la utilización de técnicas de análisis de series temporales. Por lo pronto, se puede acceder a datos de consumo locales (en DHDs) de cada uno de los Departamentos de Salud de la Comunidad Valenciana, para cada uno de los principios activos incluidos en el subgrupo J01. Los datos de resistencias, de momento, sólo están los del Departamento de Salud de Orihuela, pudiendo filtrar según microorganismo, antibiótico y tipo de muestra, aunque nuestras pruebas en ese entorno web 2.0 no han reportado datos combinando estos criterios.
 
Estudio Happy Audit: Se inició en 2007 con financiación de la Comunidad Europea y los resultados se publicaron en Septiembre 2010. El objetivo de este proyecto consistía en mejorar la prescripción antibiótica en infecciones del tracto respiratorio. Para ello, se reclutó a un grupo de 618 médicos de varios países, entre ellos de España, los cuales realizaron durante el 2008 unos primeros registros de actividad. Recogían datos sobre contactos en la consulta médica, a los que se les diagnosticaba una posible infección respiratoria, y se pautaba o no un antibiótico. Se recopilaron signos, síntomas y su duración, resultados de pruebas diagnósticas rápidas en consulta, demanda de antibióticos por parte de los pacientes, y tipo de antibiótico prescrito para cada probable tipo de infección. Tras la recogida de estos datos, se les reunía para discutir los resultados. A partir de entonces, se sometía a los médicos participantes a una intervención consistente en recibir actualización en el manejo de infecciones respiratorias mediante sesiones clínicas, a la vez que se les proporcionaba material de apoyo (folletos para pacientes y cartelería). 
 
Tras la intervención, en 2009 se procedía a una segunda recogida de datos. Los resultados 2009 comparados con 2008 de los 6 países participantes del estudio, y el documento que resume el Audit 2009 para los médicos españoles participantes en el trabajo, nos muestra como los porcentajes de prescripción de antibióticos disminuyen tras la intervención, de forma variable entre países. En España, participaron 281 médicos de familia en nueve Comunidades Autónomas. Los porcentajes de prescripción de antibióticos para estos médicos sufrieron un descenso más acusado en los casos de bronquitis (62,3 % en 2008 vs 30,2% en 2009), sinusitis (87,4% vs 60,7%), amigdalitis (88,2% vs 66,4%) y faringitis (18,8% vs 5,1%).
 
Carles Llor, en un artículo de la revista Enferm Infecc Microbiol Clin, nos habla del Happy Audit, recopila el origen de la variabilidad que existe en la prescripción de antibióticos, y ofrece estrategias para mejorar el uso apropiado de antibióticos en atención primaria (prescripción diferida, mejorar habilidades comunicativas en la consulta o utilización de pruebas de diagnóstico en la consulta).
 
Terminamos estas notas con el siguiente enlace de Actualización en  Medicina de Familia. Infecciones del tracto respiratorio.

Guía SIGN sobre Tratamiento del Asma

El Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la British Thoracic Society (BTS) han actualizado su  Guía sobre Tratamiento del asma. Publicada por primera vez en 2003, es revisada anualmente. Esta última edición, de junio 2009, incluye revisiones del tratamiento farmacológico, manejo  del asma agudo y tratamiento del asma en el embarazo. También contiene una revisión sistemática de los dispositivos inhaladores.
Disponible también en versión resumida

Precaución con los antileukotrienos


Comentábamos en enero (HL-527) que la FDA seguía estudiando los informes de efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos con montelukast, zafirlukast y zileuton, así como en las notificaciones remitidas a través del sistema de farmacovigilancia. A pesar de que los datos derivados de los ensayos clínicos eran limitados (porque no habían sido diseñados para buscar eventos neuropsiquiátricos), sí que se observaba trastornos del sueño, principalmente insomnio, con más frecuencia en los pacientes tratados con antileukotrienos.

Ahora, tras un estudio más detenido, la FDA ha solicitado a los fabricantes que incluyan una advertencia en la ficha técnica de estos tres medicamentos. Según indica la FDA, los acontecimientos neuropsiquiátricos notificados incluyen casos de agitación, agresión, ansiedad, alteraciones del sueño y alucinaciones, depresión, insomnio, irritabilidad, inquietud, pensamientos y comportamientos suicidas (incluido suicidio) y temblor. Recomiendan que los pacientes y los profesionales sanitarios, deben tener en cuenta la posibilidad de que se presenten eventos neuropsiquiátricos con estos medicamentos, los pacientes deben hablar con el médico si estos eventos ocurren y los profesionales sanitarios deberían considerar la posibilidad de suspender estos medicamentos si los pacientes desarrollan síntomas.
Recordamos que la ficha técnica de montelukast, pero no de zafirlukast, ya reseña algunos de estas reacciones adversas: “anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, hiperactividad psicomotora (que incluye irritabilidad, inquietud, excitación incluyendo comportamiento agresivo y temblor), depresión, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) en casos muy raros, insomnio. El
zileuton no está todavía comercializado.

El tratamiento con corticoides inhalados en niños con bronquiolitis no reduce ni previene la aparición de sibilancias

En niños, la infección por el virus respiratorio sincitial (VRS) causa frecuentemente bronquiolitis. Tras la infección suelen aparecer a corto plazo sibilancias recurrentes, así como resistencia de las vias aereas aumentada que puede perdurar hasta 10 años.
 BMJ  ha publicado un trabajo que valora si el tratamiento antiinflamatorio con altas dosis de corticoides inhalados de larga duración iniciado tempranamente es eficaz sobre la aparición y severidad de sibilancias recurrentes que aparecen tras sufrir una infección respiratoria por VRS.
 El estudio es un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 243 niños previamente sanos, de edad menor de 13 meses, que ingresaron en el hospital con una infección respiratoria por VRS. Fueron aleatorizados a recibir 200 µg de propionato de beclometasona  2 veces al día o placebo, ambos administrados con inhalador presurizado de dosis medidas y una cámara espaciadora, durante los tres primeros meses tras el ingreso en el hospital.
La medida principal de resultado fue el nº de días con sibilancias durante el año siguiente tras los tres meses de tratamiento con corticoides.
 

Los resultados mostraron que:
         No existieron diferencias entre los dos grupos en el porcentaje de niños que tuvieron sibilancias (61% en el grupo que recibió beclometasona vs 62% en el grupo con placebo, p= 0,90) ni tampoco en el nº de días con sibilancias entre ambos grupos (p= 0,31).
         En el subgrupo  de niños que no necesitaron ventilación mecánica durante su ingreso (n=221), beclometasona redujo ligeramente el nº de días con sibilancias (reducción absoluta de un 4,3% vs reducción del 2,1% en el grupo placebo, p=0,046), pero no se apreciaron diferencias en la proporción de niños con sibilancias entre los dos grupos  (59% en el grupo que recibió beclometasona vs 60% en el grupo placebo, p= 0,89).
         La estancia media hospitalaria fue similar en ambos grupos. 
 Los autores concluyen  que el tratamiento temprano con altas dosis de corticoides inhalados en niños durante los 3 primeros meses tras el ingreso hospitalario no son efectivos en disminuir la aparición de sibilancias, y que, por lo tanto, el uso generalizado de este tratamiento no debería ser recomendado.  

El editorial  que acompaña al artículo comenta que este trabajo desmonta la hipótesis de que, si  la respuesta inmunológica a la infección aguda inicial pudiera modificarse, se prevendría o reduciría la severidad y/o la duración de las sibilancias recurrentes. Las evidencias disponibles hasta ahora eran débiles: una  revisión sistemática reciente concluía que, aunque la administración de corticoides inhalados es un tratamiento seguro, no prevenía las sibilancias post-bronquiolitis, pero el escaso nº de ensayos clínicos (5 ensayos) y los pocos niños participantes (374 niños) dificultaba establecer recomendaciones con un nivel alto de evidencia.

Con este trabajo, el primer gran ensayo clínico doble ciego controlado realizado, se puede concluir que este tratamiento no debería ser empleado para prevenir las sibilancias tras una bonquiolitis por VRS, recomendando  por el momento, el tratamiento de soporte (fluidos, oxigeno, ventilación) en la fase aguda (adrenalina, broncodilatadores, corticoides, ribavirina y azitromicina no ofrecen ningún beneficio o pueden incluso ser lesivos en la fase aguda), y tratamiento sintomático cuando aparezcan las  sibilancias subsecuentes.

Boletín Hemos Leído (2) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Riesgo de neumonías y corticoides inhalados en la EPOC
– Inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posible riesgo de fracturas osteoporóticas
– Aliskiren: evaluación de la eficacia y seguridad a largo plazo


Montelukast no mejora los síntomas respiratorios postbronquiolitis en niños.

Montelukast no mejora los síntomas respiratorios post-bronquiolitis en niños. Es la conclusión de un estudio publicado en Am J Respir Crit Care Med y que se ha resumido y comentado en Evidencias en Pediatría. En el comentario crítico se señala que este ensayo clínico contradice los resultados del estudio piloto de 2003, que con ciertas limitaciones metodológicas en el diseño (ahora  subsanadas) sugería una eficacia potencial preventiva de montelukast en la enfermedad reactiva de las vías aéreas post-bronquiolitis. En el apartado de aplicabilidad en la práctica clínica, señalan el frecuente uso de montelukast en la bronquiolitis aguda en la práctica habitual, a pesar de no haber demostrado su eficacia.
Para mayor contundencia la revista Pediatrics publica en diciembre un ensayo clínico que concluye que montelukast no mejora el curso clínico en la bronquiolitis aguda.

Nosotros también hemos constatado un elevado uso en pediatría, que se ha triplicado desde 2003 (ver figura), así como una gran variabilidad entre pediatras. Esperamos que ahora, tras este estudio, su consumo vuelva a valores de 2003, lo que indicaría que se está utilizando en sus indicaciones aprobadas, que no son otras que en determinadas condiciones del tratamiento y profilaxis del asma.
Recomendamos la lectura del editorial “montelukast en la bronquiolitis: historia y enseñanzas de un decepción” , de la que entresacamos la siguiente frase: “antes de sacar conclusiones apresuradas con repercusión sobre los tratamientos aplicados en clínica, hay que tener pruebas de calidad que los confirmen y que por tanto los pediatras que quisieron utilizar montelukast en la bronquiolitis aguda estaban doblemente equivocados: primero por usarlo antes de disponer de las pruebas suficientes y de la aprobación de un uso específico y segundo, porque finalmente tales pruebas no han llegado.”
Este razonamiento también es aplicable a otros ámbitos de la medicina.


Riesgo de neumonía y corticoides inhalados en la EPOC

El ensayo TORCH, en febrero de 2007, encontró un incremento significativo de neumonía en los pacientes tratados con corticoides inhalados sólos (RR 1,53; IC95% 1,24-1,89) o en asociación (RR 1,64; IC95% 1,33-2,02), respecto a placebo. Dado que había sido un hallazgo casual no descrito con anterioridad, comentaban sus autores que el protocolo no había contemplado ni la definición de neumonía ni su confirmación radiológica. Pese a todo, la confirmación en diferentes subgrupos de pacientes les sugería que este riesgo era real.
Desde entonces, varios estudios han confirmado que el uso de corticoides inhalados incrementa el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC:

  • Un estudio observacional, publicado en Am J Respir Crit Care Med en marzo de 2007, asocia el uso de corticoides inhalados en pacientes ancianos con EPOC a un incremento de hospitalización por neumonía (RR 1,70; IC95% 1,63-1,77) y mortalidad a los 30 días tras la hospitalización por neumonía (RR 1.53; IC95% 1.30-1.80).
  • En noviembre de 2008 JAMA publica un metaanálisis que incluye once ensayos aleatorizados y más de 14.000 pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados. Su empleo se asoció con un incremento significativo del 34% en el riesgo de neumonía (RR 1.34; IC95% 1.03-1.75), aunque sin consecuencias sobre la mortalidad total
  • Este mismo mes, Arch Intern Med publica otro metanálisis que analiza el uso a largo plazo de corticoides inhalados en EPOC. En el análisis se incluyen 18 ensayos clínicos y 16.996 pacientes con EPOC tratados durante al menos 24 semanas con un corticoide inhalado. Nuevamente su empleo se asocia a un mayor riesgo de neumonía (RR 1.60, IC95% 1.33-1.92) y neumonía grave (RR 1.71; IC95% 1.46-1.99), aunque no encuentra significación estadística en el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía, ni en la mortalidad total.

Para algunos autores estos riesgos (neumonía) limitaría su beneficio (disminución de exacerbaciones) y su utilidad en el tratamiento de la EPOC estable. En todo caso, si recordamos las recomendaciones de la guía GOLD, añadir un corticoide inhalado en pacientes con EPOC severa (FEV1< 50% del teórico) y exacerbaciones repetidas (por ejemplo 3 en los últimos 3 años) puede disminuir el número de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida. Por contra, no se aconseja cuando el paciente presenta EPOC leve-moderada.

Recientes alertas de la FDA


Sin querer ser pesados con las constantes alertas que las diferentes agencias reguladoras publican, resumimos brevemente las últimas de la FDA, como continuación de otras ya comentadas (HL 8 Abril y HL 30 Marzo) :
 

  •  8 de enero– sobre los posibles “porques” de los resultados del ensayo ENHANCE. La FDA dice que podrían explicarse por:
    – Población del estudio (recordemos: pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) que previamente podría haber estado tratada con estatinas u otros fármacos que modificasen los niveles de lípidos, con unos valores normales basales de grosor de íntima-media. Esto podría influir en que sería más difícil lograr una reducción de grosor de íntima-media con la combinación de fármacos que con la simvastatina sóla.
    – Duración del ensayo de 2 años. Quizás demasiado corto para encontrar un efecto beneficioso en la disminución del LDL-c y el grosor de la íntima-media.
    – Algunas de las propiedades desconocidas de la ezetimiba podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de la disminución del LDL-c o el grosor de la carótida íntima media. La FDA espera los resultados del IMPROVE-IT, por tanto, nada nuevo, se trata de una alerta tranquilizadora para la población y con poca chicha, y … como decíamos en nuestro anterior post, parece que habrá que esperar hasta el 2012.
  • 13 de enero– Montelukast y cambios “pa morirse” de comportamiento e ideación suicida.
    La FDA insta a los laboratorios que comercializan montelukast, zafirlukast y zileuton, a que les  comuniquen todos los efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos de sus fármacos frente a placebo. De momento, los datos aportados parecen no asociarse con este efecto adverso, si detectado en cambio, a través del sistema de farmacovigilancia de dicho país. Podríamos decir: ¿y qué esperaban? Habituamente el diseño de los ensayos no busca el detectar RAM. La FDA sigue revisando los datos de seguridad de dichos ensayos y  comunicará al público los resultados de su análisis una vez lo concluyan.Aupa la tarjeta amarilla!
  • 16 enero– Recordatorio sobre los riesgos de los anestésicos tópicos y uso seguro de los mismos.   

FDA y Beta-Adrenergicos de larga duración

El Comité de expertos de la FDA decidió el jueves pasado recomendar la suspensión de la autorización de las especialidades con β-adrenérgicos de larga duración (LABA) formoterol o salmeterol solos como monoterapia, en el tratamiento del asma, manteniendo las presentaciones que combinan un corticoide inhalado con un LABA.
Frente a las posturas mantenidas por los representantes de las distintas sociedades científicas representadas, más enfocadas al interés que pueden tener en pacientes mal controlados, los expertos en farmacovigilancia expusieron sus dudas respecto a la seguridad de estos dos fármacos (ver tabla) y su empleo inadecuado en pacientes no tratados con corticoides inhalados.

Finalmente la Comisión votó en contra; unánimemente en el caso del empleo en niños y por mayoría (18/9) en el caso de los adultos.
Los interesados pueden consultar el informe previo (460 páginas) así como las alegaciones presentadas por los tres fabricantes de LABAs, GlaxoSmithKline, Novartis y AstraZeneca.
La administración sanitaria tiene ahora la palabra.