Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

¿Por qué las gliflozinas disminuyen eventos cardiovasculares?

NEJM 2011

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.

Como ya comentamos, según el estudio EMPA-REG OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.

Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

A pesar de todos estos beneficios, hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la décima parte tenía macroalbuminuria.

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2.  Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).

Empagliflozina reduce el riesgo de muerte cardiovascular en diabéticos tipo 2 con alto RCV

Según el reciente estudio EMPA-REG OUTCOME, publicado en NEJM, añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

El estudio multicéntrico y doble ciego asignó aleatoriamente 7.034 pacientes a recibir empagliflozina (a dosis de 10 mg o 25 mg una vez al día) o placebo. El objetivo primario fue la variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Para el objetivo secundario, se añadió a la variable primaria anterior, la hospitalización por angina inestable. Estaba previsto que el estudio finalizara cuando se alcanzaran 691 eventos primarios confirmados.

La mediana de duración de tratamiento fue de 2,6 años. El resultado primario ocurrió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo empagliflozina agrupada y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el grupo placebo (HR = 0,86; IC95,02%, 0,74 a 0,99 ; P=0,04 para superioridad). No hubo diferencias significativas en las tasas de infarto de miocardio o de accidente cerebrovascular, pero en el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente más bajas de muerte por causas cardiovasculares (HR = 0.62; IC95% 0,49 a 0,77; reducción del riesgo relativo del 38%).

No hubo diferencia significativa entre los grupos en el resultado secundario (P = 0,08 para la superioridad). Sin diferencias en la hospitalización por angina inestable (HR = 0.99; IC95% 0,74 a 1,34).

En el grupo de empagliflozina, se encontró una reducción del riesgo relativo del 35% de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (2,7% vs. 4,1%), y del 32% en la muerte por cualquier causa (5,7% vs. 8,3%, respectivamente).

Entre los pacientes que recibieron empagliflozina, hubo un aumento de la frecuencia de la infección genital, pero sin aumento de otros eventos adversos.

En cuanto a las dos dosis de empagliflozina estudiadas (10 mg y 25 mg), ambas mostraron una magnitud similar de reducción de la mortalidad CV, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Finalmente, empagliflozina en las condiciones del ensayo, habría evitado por cada 1.000 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo CV tratados durante 3 años:

25 muertes (82 vs. 57 )
22 muertes CV (59 vs. 37)
14 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (42 vs. 28)
causado 53 infecciones genitales adicionales (22 vs. 75)

Presentación de los resultados del EMPA-REG OUTCOME en la 51ª reunión anual de la EASD

ELIXA: lixisenatida y su seguridad cardiovascular

AHJ

Comentamos en Hemos Leído que se iban a presentar en el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) los resultados del estudio ELIXA  sobre seguridad cardiovascular de lixisenatida.

ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo de eventos CV alto.

Su diseño está publicado en Am Heart J. Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de SCA reciente.

El objetivo principal es evaluar los efectos de lixisenatida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en una población de alto riesgo CV. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, u hospitalización por angina inestable.

El estudio incluyó a 6.068 pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años.

Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto primario (HR = 1.02;  IC95% 0.89 – 1.17), ni en los objetivos secundarios.

Placebo (N=3034) Lixisenatida (N=3034) Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%)

406 (13.4%)

1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22)
IM (fatal / no-fatal) 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22)
Ictus (fatal / no-fatal)   60 (2.0%)   67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58)
Angina inestable   10 (0.3%)   11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

Otros resultados muestran que hubo una pequeña diferencia en la HbA1c entre el grupo de lixisenatida ( -0,27%; IC95% -0.31-0.22) y el grupo placebo, aunque no hubo un aumento de hipoglucemia grave.

Los pacientes tratados con lixisenatida perdieron un poco más de peso (-0.7kg; IC95% -0.9 a -0.5) que los del grupo placebo.

Las náuseas y los vómitos fueron unas 3 veces más frecuentes con lixisenatida y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,8%

Las pancreatitis (5 vs. 8 eventos), cáncer pancreático (3 vs. 9), y otros tipos de cáncer no se incrementaron con el tratamiento con lixisenatida.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad en la reducción de eventos CV.

TECOS: Sitagliptina y su seguridad cardiovascular

NEJM 2011

Como comentamos en el post anterior, estábamos expectantes por conocer los resultados sobre seguridad cardiovascular de la sitagliptina. Ya tenemos los resultados primarios presentados en las Sesiones Científicas 75a de la Asociación Americana de Diabetes y, simultáneamente, han sido publicados en el New England Journal of Medicine.

La sitagliptina, de administración oral, consigue prolongar la acción de las hormonas incretinas al impedir su degradación inhibiendo a la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Esto mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, principalmente por la supresión de los niveles de glucagón y el aumento de la secreción de insulina endógena.

El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados cardiovasculares de la sitagliptina,  ha evaluado su seguridad cardiovascular a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.

El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por angina inestable.

La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron diferentes entre los dos grupos (HR=  1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P = 0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).

Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u otros eventos adversos.

Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero ¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?

Preguntas sin respuesta clínica en la gestión del riesgo cardiometabólico en ancianos

En España entre 1992 y 2012, la esperanza de vida de los hombres ha pasado de 73,9 a 79,4 años y la de las mujeres de 81,2 a 85,1 años, según tablas de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística (INE).  

A pesar del progresivo incremento de la esperanza de vida, y de la relación existente entre el envejecimiento, la multimorbilidad y el incremento en la utilización de recursos sanitarios, las guías de práctica clínica actuales sobre riesgo cardiometabólico no son aplicadas adecuadamente a los pacientes ancianos con pluripatología. 

Para despejar ciertas dudas, en relación con el manejo de la dislipemia, diabetes, obesidad y nutrición, hipertensión arterial y terapia antitrombótica en la población anciana, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) ha publicado en BMC Cardiovascular Disorders el trabajo realizado por un panel de 59 expertos de esta sociedad, con el objetivo de analizar varias cuestiones relacionadas con el manejo del riesgo cardiometabólico en los pacientes ancianos. 

DISLIPEMIAS 

  1. ¿Son las ecuaciones de riesgo cardiovascular útiles para estimar el riesgo cardiovascular en la población anciana española? 

La tabla SCORE calibrada para España establece una edad límite de 65 años, de forma que los pacientes mayores de 65 años son asignados a este grupo de edad, incluso asumiendo que su riesgo podría estar subestimado. Por otra parte, las tablas de Framingham adaptadas no son adecuadas para predecir eventos cardiovasculares en sujetos mayores de 80 años. 

El panel de expertos indica que es necesario desarrollar urgentemente tablas de riesgo nacionales que puedan ser aplicadas en todos los grupos de edad, pero mientras tanto, recomienda utilizar las tablas de riesgo disponibles, sabiendo que existe un riesgo de subestimar el riesgo real. 

  1. ¿Deberían ser considerados todos los ancianos como población de alto riesgo? 

Aunque la edad es un factor aceptado de riesgo cardiovascular independiente, los ancianos no deben ser incluidos en la categoría de riesgo alto sólo por su edad. Se debe evaluar el riesgo cardiovascular de forma individual en todos los grupos de edad. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

Según un metanálisis publicado recientemente, en sujetos mayores de 65 años sin enfermedad cardiovascular establecida, las estatinas reducen significativamente la incidencia de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular (ACV), aunque la supervivencia no se prolongó de forma significativa. En este metanálisis, no se dio información sobre los pacientes mayores de 80 años, y el NNT fue relativamente alto (83 para infarto de miocardio y 142 para ACV). 

El grupo de expertos concluyó que el uso de estatinas en prevención primaria podría ser beneficioso, aunque después de considerar la evidencia y la relación coste/beneficio, las recomiendan exclusivamente a los pacientes de alto riesgo con buen estado de salud. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención secundaria de las  enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

La evidencia es clara; el tratamiento con estatinas debe ser considerado tanto en pacientes jóvenes como en ancianos con enfermedad cardiovascular establecida. 

DIABETES, OBESIDAD y NUTRICIÓN 

  1. ¿Cuál debería ser el objetivo glucémico en los ancianos diabéticos españoles? 

Las hipoglucemias son críticas en este tipo de población (riesgo de caídas y deterioro funcional y cognitivo). La posible disfunción hepática y renal y las potenciales interacciones farmacológicas deben ser tenidas en cuenta. 

El uso de sulfonilureas debe ser restringido en la población anciana, favoreciendo el uso de antidiabéticos con bajo riesgo de hipoglucemia (metformina, inhibidores de DPP-4). 

  1. ¿Existe alguna evidencia de que la pérdida de peso pueda beneficiar a los diabéticos ancianos con sobrepeso/obesos? 

         Las dietas muy restrictivas deben ser evitadas en la población anciana.

La dieta mediterránea aporta una cantidad adecuada de fibra y de grasas saturadas bajas, y ha mostrado efectos muy positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular. 

  1. ¿Es necesario el consejo nutricional en los diabéticos ancianos hospitalizados? 

Varios estudios han mostrado una relación entre la malnutrición y la  hospitalización prolongada, el aumento de costes y el alto número de readmisiones. Por ello, una detección temprana de la malnutrición es fundamental para evitar futuras complicaciones. 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 

  1. ¿Qué objetivo de presión arterial debería aplicarse a la población anciana? 

En población mayor de 79 años, donde no hay ninguna evidencia pues es un tipo de población que no se incluye en los ensayos clínicos, el objetivo de presión arterial se debe establecer en función del estado de salud del paciente, no de su edad. En general se puede fijar en 140/90 mmHg, siempre evitando un presión diastólica por debajo de 75-80 mmHg. 

  1. ¿Cuál debería ser el primer fármaco utilizado en los ancianos hipertensos? 

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del calcio y las combinaciones de dosis fijas, podrían ser probablemente la mejor opción farmacológica debido a su buena tolerabilidad. Se recomienda utilizar dosis bajas y titular para evitar efectos adversos que afecten negativamente a la calidad de vida del paciente. 

  1.  Más allá de la hipertensión, ¿qué aspectos deberían ser considerados a la hora de decidir el tratamiento antihipertensivo en los pacientes ancianos? 

El estado funcional, las comorbilidades y la esperanza de vida son los indicadores más relevantes para elegir el tratamiento. Un estudio reciente ha mostrado que la fragilidad es uno de los predictores más robustos de mortalidad. 

  1.  ¿Puede la MAPA tener una función específica en los pacientes hipertensos ancianos? 

La MAPA debería tenerse especialmente en cuenta en este tipo de pacientes, para garantizar el diagnóstico y una individualización del tratamiento farmacológico. 

TERAPIA ANTIPLAQUETARIA 

  1.  ¿Cuándo está indicada la terapia antiplaquetaria en los pacientes ancianos sin enfermedad cardiovascular? 
     
    El uso de aspirina en prevención primaria confiere un beneficio modesto en el infarto de miocardio no fatal y en los eventos cardiovasculares, e incrementa el riesgo de sangrado asociado. 
     
    Por este motivo, la relación beneficio/riesgo para recomendar su uso  debería ser cuidadosamente evaluada en cada paciente.
     
  2.  ¿Es la terapia antiplaquetaria la alternativa más razonable según el balance beneficio/riesgo frente a la anticoagulación en los pacientes ancianos con fibrilación auricular (FA)? 
     
    En general, la anticoagulación (con antagonistas de la vitamina k o con los nuevos anticoagulantes) proporciona un beneficio neto sobre la antiagregración en pacientes ancianos con FA. Una posible excepción, debido a la falta de evidencia, podrían ser los pacientes con CHADS-VASc = 1 (pacientes de bajo riesgo tromboembólico), especialmente si tienen un alto riesgo de sangrado (HAS-BLED 3).
     
  3.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria en los ancianos? 

La doble terapia antiplaquetaria, generalmente con aspirina y clopidogrel, es una recomendación general en pacientes con síndrome coronario agudo y tras una intervención coronaria percutánea. 

  1.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria – anticoagulante en los ancianos? 

La adición de la terapia antiagregante a la anticoagulante en los pacientes ancianos está indicada en las mismas condiciones clínicas que las recomendadas en población joven (FA con reemplazo de stent coronario), siempre teniendo en cuenta el mayor riesgo de sangrado. 

  1. ¿Conlleva el envejecimiento alguna excepción relacionada con las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en las enfermedades cardiovasculares?  
     
    En general, el envejecimiento per se  no está contraindicado para seguir las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en la prevención de enfermedades cardiovasculares, aunque a la hora de tratar se deberían tener en cuenta la esperanza de vida y el estado funcional del paciente.
     
    La evaluación de las escalas de riesgo tromboembólico (CHADS-VASc) y riesgo hemorrágico (HAS-BLED) son muy importantes en la población anciana.

La FDA no modifica la información sobre naproxeno y continúa el estudio PRECISION


 
Tras la reunión conjunta de 11-12 de febrero del Comité Asesor de la Artritis (AAC) y del Comité Asesor de la Seguridad de los Medicamentos y la Gestión de Riesgos (DSaRM), y tras la votación con resultado de 16 a 9, la FDA no modificará la advertencia cardiovascular sobre naproxeno.

Para los votantes del “no” no existe suficiente evidencia en la actualidad para apoyar un cambio en el etiquetado sobre la seguridad del naproxeno, reconociendo que en muchos casos es indirecta y proveniente de comparaciones con coxibs.
 
También se ha cuestionado otra de las conclusiones de la FDA de 2005, que es que el uso a corto plazo de los AINE evita los riesgos cardiovasculares. Se cita un estudio publicado en Circulation de 2011 sobre la duración del tratamiento con AINE (diapositivas del estudio-ppt) que mostró que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio tenían un mayor riesgo de muerte o de un evento recurrente, incluso durante la primera semana de exposición a un AINE.
 
De acuerdo con los documentos revisados de la FDA, “el consejo de usar un AINE durante el menor tiempo posible, no se basa en la ausencia de un riesgo cardiovascular durante un corto período de latencia, sino que es simplemente una manera prudente limitar la exposición del paciente”.

 En relación a la información sobre la duración del tratamiento con AINE que incrementa el riesgo cardiovascular, actualmente, el etiquetado informa que el tratamiento a corto plazo es relativamente seguro, y que los AINE deben tomarse en la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo necesario, sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado que no existe un período de latencia de incremento del riesgo. Un total de 14 miembros del panel apoyó que la sentencia actual debe ser reconsiderada. La mayoría de los del grupo de votación señalaron que no hay periodo de dosificación completamente seguro, y el público tiene que entender eso.

 En cuanto al ensayo PRECISION, la mayoría de los miembros del comité asesor dijo que, debido a que no se ha demostrado definitivamente una ventaja de seguridad del naproxeno, no hay necesidad de detener el estudio o tener que requerir que los participantes vuelvan a dar su consentimiento.

 El Dr. Sanjay Kaul, de la Universidad de California (LA) afirmó que el ensayo representa la mejor oportunidad para descubrir si el naproxeno tiene una ventaja de seguridad, y que detenerlo antes de tiempo haría flaco favor a los participantes, así como la comunidad en general.
 

Los AINE y el riesgo cardiovascular


 
 
Hemos leído que la FDA podría retirar la advertencia cardiovascular sobre naproxeno. Los datos publicados desde el año 2006 sugieren que el naproxeno no plantea los mismos riesgos cardiovasculares que otros AINE. 
 
Tras un análisis de los ultimos datos publicados, la FDA señala que el naproxeno no se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y recomienda cambios en la información del fármaco para reflejar este riesgo menor.
 
La reunión conjunta del Comité Asesor de la Artritis (AAC) y del Comité Asesor de la Seguridad de los Medicamentos y la Gestión de Riesgos (DSaRM), a celebrar los días 10 y 11 de este mes, analizarán los datos publicados a partir de 2006 que sean relevantes para valorar la relación entre los AINE y el riesgo trombótico cardiovascular. La documentación previa a la reunión está disponible en la Web de la FDA. 
 
Los revisores de la FDA resaltan el meta-análisis de 2013 publicado en Lancet, que mostró que los riesgos vasculares de diclofenaco en dosis altas, y, posiblemente, el ibuprofeno, son comparables a los coxibs, mientras que dosis altas de naproxeno se asocian con un menor riesgo vascular que otros AINE.

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Este estudio refuerza las conclusiones de 2005 de la FDA de que el riesgo de eventos cardiovasculares está presente tanto en AINE no selectivos como en COX- 2 selectivos, pero también plantea la posibilidad de que, en contraste con las conclusiones 2005, puede haber un riesgo más bajo de un AINE, el naproxeno.
 
Hace diez años, rofecoxib fue retirado del mercado debido a un perfil de riesgo cardiovascular elevado. Esto llevó a una reunión en 2005 de la AAC y DSaRM donde la FDA concluyó que los tres AINE COX-2 selectivos aprobados, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib, se asociaron con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con el placebo. Valdecoxib fue retirado del mercado de los EE.UU. y se añadió una advertencia de caja “box warning” a todos los AINE sobre el riesgo cardiovascular y el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave.
 
La FDA también esta cuestionando el ensayo clínico a largo plazo conocido como PRECISION, iniciado después de 2005 para evaluar la relativa seguridad de celecoxib, ibuprofeno y naproxeno. Durante la próxima reunión del comité, se le pedirá al panel que determine si este ensayo debe continuar, teniendo en cuenta la seguridad relativa de naproxeno. Los resultados del PRECISION se esperaban para 2013, pero el estudio ha tenido problemas de reclutamiento lento. Los resultados completos no se esperan hasta el 2016. 
 
Según un revisor, los resultados del meta-análisis de Lancet y otros estudios observacionales muestran que el naproxeno tiene un mejor perfil de seguridad de eventos trombóticos cardiovasculares que los dos fármacos de comparación y la continuación del ensayo plantea la “preocupación de que los pacientes puedan estar expuestos a un excesivo riesgo al permanecer en el estudio PRECISION”.
 

Los broncodilatadores se asocian a mayor riesgo CV en pacientes ancianos con EPOC


 
La exposición a broncodilatadores de acción larga, beta-agonistas de acción prolongada (LABA) o anticolinérgicos de acción prolongada (LAA) se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según un estudio publicado en JAMA Medicina Interna.
 
La seguridad de los LAA y LABA es motivo de controversia. Los LAA podrían suprimir los efectos el sistema nervioso parasimpático, y los LABA estimular el sistema nervioso simpático. Ambos mecanismos podrían pueden incrementar el riesgo de arritmias, isquemia miocárdica o ictus.
 
El estudio con diseño de casos y controles anidados, se ha realizado en una base de datos de salud de Canadá que contiene más de 13 millones de usuarios. En ella se identificaron 191.005 pacientes con EPOC y con 66 o más años de edad. Se consideraron casos los pacientes que habían tenido un evento cardiovascular. Los controles eran pacientes de la misma cohorte con riesgo de tener un evento cardiovascular, pero no lo habían tenido. Un total de 26.628 casos se emparejaron al azar con controles (1:1) por variables de confusión como la edad, sexo, duración de la EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.
 
Se consideró que un paciente había estado expuesto a un nuevo uso de LAA o de LABA si había recibido una prescripción en los 90 días antes de la fecha de hospitalización o visita  a urgencia por evento cardiovascular (CV), y no hubiera recibido el mismo fármaco durante el año previo.
 
Como resultado principal del estudio se tomó el ingreso en hospital o visita a urgencias por un evento CV. Un evento CV se define como un síndrome coronario agudo (incluido el infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico, o arritmia cardiaca.
 
El nuevo uso de LABA y LAA se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en relación al no uso (Odds Ratio: 1,31 y 1,14, respectivamente), sin diferencias significativas entre los dos grupos de fármacos. Los eventos CV fueron más elevados en las 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento.
 
Concluyen que es necesaria una estrecha vigilancia de los pacientes con EPOC que requieren broncodilatadores de acción prolongada sin importar la clase de fármaco.
 
El estudio incluyó como anticolinérgico de acción prolongada, tiotropio en forma farmacéutica de polvo seco para inhalación (Spiriva Handihaler®).

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Beneficio incuestionable de la utilización de estatinas frente al riesgo de diabetes…

…….. en pacientes con riesgo cardiovascular moderado-alto o con enfermedad cardiovascular existente.

Después de la publicación de un metaanálisis en el que se observó que el tratamiento con estatinas se asociaba con un ligero incremento de la aparición de diabetes mellitus (DM), las agencias de medicamentos nacionales de la Unión Europea han llevado a cabo una evaluación de este riesgo, basada en todos los datos disponibles.
 
Diversos ensayos clínicos han analizado el riesgo de aparición de DM asociado al uso de estatinas con cierta inconsistencia en los resultados. Mientras algunos estudios mostraban una reducción de riesgo, otros sugerían un incremento del mismo. Un metanálisis de 13 ensayos clínicos obtuvo resultados que mostraban un ligero incremento de riesgo (odds ratio 1.09; IC 95% 1.02-1.17), estimando sus autores la aparición de 1 caso adicional por cada 1.000 personas-año de tratamiento, lo que representa la aparición de 1 caso por cada 255 pacientes tratados durante 4 años.
 
Dado el amplio uso que tienen estos medicamentos, un ligero incremento de riesgo puede representar un número relevante adicional de casos de DM por año. Los principios activos incluidos en esta revisión han sido: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Para cada uno de estos principios activos se han revisado los estudios clínicos y no clínicos disponibles.
 
Obtener una conclusión general sobre las estatinas como grupo a través de los resultados de los ensayos clínicos disponibles está sujeto a diversas limitaciones ya que los diferentes estudios analizados presentan variabilidad en cuanto a la inclusión de diferentes tipos de pacientes, duración del estudio y dosis empleadas. Adicionalmente, en la mayoría de los estudios, el diagnóstico de diabetes no constituía un objetivo del estudio y, por tanto, el criterio diagnóstico es variable.
 
Del análisis de los estudios clínicos y no clínicos disponibles, se ha concluido que existe suficiente evidencia que apoya la relación causal entre el uso de estatinas y la aparición de DM. Sin embargo, este riesgo incrementado parece circunscribirse predominantemente a pacientes con riesgo de desarrollar DM. La glucemia en ayunas aumentada antes de iniciar el tratamiento se considera un factor clave en la identificación de la población en riesgo, otros factores de riesgo incluyen historia de hipertensión arterial, aumento de triglicéridos o incremento del índice de masa corporal (IMC).
 
Por otra parte, en todos los ensayos clínicos se mostró que el beneficio cardiovascular de las estatinas es de la misma magnitud en los pacientes que desarrollaron DM que en aquellos en los que no apareció. Aunque se ha estimado la aparición de 1 caso de DM por cada 255 pacientes tratados con estatinas durante 4 años, se considera que con esta misma exposición a estatinas se evitarían 5,4 muertes o infartos de miocardio, además del mismo número de accidentes cerebrovasculares o revascularizaciones coronarias. Por lo tanto, la proporción estimada es de 9 a 1 a favor del beneficio cardiovascular.
 
A pesar de que se ha concluido que el riesgo de desarrollar DM está incrementado en pacientes susceptibles, los estudios disponibles muestran claramente que el beneficio del uso de estatinas en la reducción de acontecimientos cardiovasculares mayores, se mantiene en este tipo de pacientes. Por lo tanto, el balance beneficio-riesgo de estos medicamentos se mantiene favorable, incluyendo aquellos pacientes con riesgo de aparición de DM o en aquellos con DM diagnosticada al inicio del tratamiento.
 
Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos con estatinas se actualizarán, incluyendo una advertencia indicando que los pacientes en riesgo de sufrir DM (glucemia en ayunas 5,6-6,9 mmol/L, IMC>30 kg/m2, nivel de triglicéridos aumentado o hipertensión arterial), deben ser monitorizados, según las recomendaciones de las guías de práctica clínica. DM se incluirá como una reacción adversa frecuente en la sección correspondiente de las fichas técnicas y los prospectos.
 
La bibliografía se encuentra incluida en el Informe Mensual de la AEMPS del mes de diciembre de 2011