Incorporación de la evidencia al tratamiento de pacientes diabéticos: reflexiones sobre la rosiglitazona

En los últimos tiempos están proliferando diversas controversias en torno a temas que afectan a la atención de los pacientes con diabetes, como los ensayos clínicos publicados recientemente que no encontraron un beneficio en los pacientes con la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo de 7 mg/dL. Ahora la Comisión Asesora de la American Heart Association (AHA) ha realizado una exhaustiva revisión sobre si existe realmente una relación entre las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo cardiovascular. 
 
El veredicto final que realizan sobre la información recopilada es que hay “pruebas inconclusas” de daño cardiovascular potencial con la rosiglitazona. Recomendable dedicar unos minutos a su lectura.
 
El editorial de este artículo, publicados ambos en Circulation, nos hace reflexionar sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en la práctica clínica actual, con los siguientes argumentos:
 
 
          * Hasta hace poco no existía ningún medicamento o combinación de antidiabéticos que se considerara superior a otra, ya que el objetivo del tratamiento del paciente diabético tipo 2 se centraba en el controlar el nivel de hemoglobina glicosilada sin tener en cuenta la estrategia de uso de medicamentos. Los mecanismos de acción de los fármacos se basaban en reducción de la producción hepática, mejorar la captación periférica de glucosa y retrasar la absorción intestinal de la glucosa.
 
 
          * Entonces aparecieron las tiazolidindionas (en España llegaron con el inicio de siglo), un grupo agonista selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que reducen la glucemia aumentando la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado, es decir, un nuevo mecanismo de acción.
 
 
          * El primero que sacó cabeza, la troglitazona, tuvo muy mala suerte (a España ni llegó) y fue retirado del mercado en el 2000 debido a preocupaciones sobre la hepatotoxicidad, y otra de la familia, la muraglitazar, nunca recibió la aprobación debido a evidencias de mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes.
 
           * Mientras tanto, la rosiglitazona y pioglitazona se hicieron bastante populares, a pesar de la falta de información definitiva sobre la efectividad de los mismos comparada con otros medicamentos antidiabéticos orales. En el artículo anteriomente citado de la AHA detalla explícitamente que “sigue existiendo una base inadecuada en los ensayos clínicos aleatorios para juzgar adecuadamente la seguridad de cualquiera de los agentes rosiglitazona o pioglitazona con respecto a eventos isquémicos cardíacos”.
 
    * ¿Cómo hemos llegado a esta situación? Millones de personas toman estos medicamentos, pero sorprendentemente, más de una década después de su aprobación, la comunidad médica todavía tiene dudas acerca de los efectos sobre los resultados en los pacientes. Además, carecemos de estudios fuertes sobre la eficacia comparativa que podrían proporcionar la evidencia necesaria para tomar las decisiones correctas para nuestros pacientes. 

           * Con los ensayos clínicos, el riesgo cardiovascular debería haber sido evidente ¿cómo es posible perder un riesgo tan importante? El problema es que este riesgo es difícil de detectar porque en pacientes con diabetes la enfermedad cardiovascular es común. Si los medicamentos hubieran causado efectos adversos poco frecuentes, como la fibrosis pulmonar, la detección sería fácil. Sin embargo, un aumento en el riesgo cardiovascular se enmascara con la diabetes. Ningún médico se sorprende al ver que uno de sus pacientes con diabetes sufre un evento cardiovascular. Incluso una duplicación de ese riesgo sería difícil de detectar en la práctica clínica. 
 
              * Por ello, solo en los ensayos clínicos que, recogen cuidadosamente los datos de resultados adversos, son la mejor manera para detectar el riesgo. En cualquier caso, el riesgo no es evidente para un observador casual. ¿Por qué se está discutiendo sobre estas evidencias? Porque tuvimos la suerte que, a través de un litigio, se obligó al fabricante a mostrar los resultados de un meta-análisis a dominio público y un investigador dio la voz de alerta, aprovechando esta oportunidad para difundir la información que se había ocultado (otro caso más de esconder de datos a la comunidad científica).
 
             * Otra cuestión que se plantea es el nivel de evidencia que necesitamos para cambiar la práctica clínica. ¿Debemos prescribir medicamentos con la sugerencia de riesgo dentro de una patología con fármacos que tienen alternativas sin ninguna referencia a daños para el paciente? Puede ser que las demandas de eficacia exijan una evidencia fuerte, pero seamos menos exigentes para la seguridad de los medicamentos.
 
            * Los asesores de la AHA en el artículo, lo que si dejan claro es que la rosiglitazona se considera contraindicada en pacientes con clase III/IV de insuficiencia cardíaca.  La advertencia, sin embargo, no aborda la cuestión de por qué estos medicamentos se utilizan en pacientes con o en riesgo de insuficiencia cardiaca, dadas las alternativas.
 
           * Para terminar, comenta que “es casi seguro que nuestra incertidumbre actual pudiera provocar pérdida de vidas y recursos”. Habida cuenta de la creciente población de pacientes con diabetes y las consecuencias de la enfermedad, existe una urgente necesidad de efectuar estudios adicionales para abordar las áreas claves de la incertidumbre en el tratamiento.
 
Sugieren que es difícil emitir un mensaje final conciso. Así pues, la recomendación más simple que pueden proponer es “evitar la rosiglitazona hasta que este disponible más evidencia tranquilizadora”.

¿Cómo queda la relación beneficio/riesgo de las glitazonas?

La publicación del ensayo ADOPT añadió más preocupaciones respecto a la seguridad de las glitazonas, por un hallazgo casual: el mayor riesgo de fracturas distales observado en mujeres. Algunos estudios observacionales posteriormente confirmaron esta posible asociación (ver Glitazona y riesgo de fracturas y Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.), lo que provocó una alerta de la EMEA y de la Agencia Española.
Ahora, el CMAJ publica anticipadamente un metanálisis que cuantifica mejor este efecto. El metanálisis incluye 10 ensayos clínicos con un total de 13715 pacientes y dos estudios observacionales que registran a 31678 pacientes más.
Los resultados del estudio son categóricos: Rosiglitazona y Pioglitazona disminuyen la densidad mineral ósea e incrementan globalmente el riesgo de fracturas un 45% (OR 1,45 IC95% 1,18-1,79). Los cinco ensayos que aportan datos en mujeres y hombres por separado, muestran que el incremento de riesgo se produce en mujeres (OR 2,2 IC95% 1,65-3,01), pero no en hombres (OR 1,00 IC95% 0,73-1,39), con un NNH de 55 y 21 en mujeres con riesgo basal bajo o alto, respectivamente.



El editorial cuestiona si la forma en la que se lleva a cabo la autorización de medicamentos para tratamiento de la diabetes es la más apropiada. En este caso, se pregunta: con estas pruebas ¿todavía los beneficios de las glitazonas superan sus riesgos?.

Cambios para la rosglitazona


Desde la descripción de las primeras alertas sobre la seguridad de las glitazonas en pacientes diabéticos tipo-2, allá por el 2001, las inquietudes y los problemas por los que atraviesan se están haciendo cada vez más patentes.
Tras el consenso de las sociedades científicas americana y europea, leemos dos noticias interesantes.
La primera que la revista Pharmacoepidemiol Drug Saf publica un estudio de casos y controles anidados realizado por GlaxoSmithKline (fabricante de rosiglitazona) utilizando la base de datos americana IHCIS. El estudio muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales (1,03 y 0,92 para pio o rosiglitazona, respectivamente). Por el contrario, si que es significativamente mayor, tanto con rosiglitazona (1,15 IC95% 1,04-1,27) como con pioglitazona (1,13 IC95% 1,02-1,26 respectivamente), para tratamientos de más de doce meses.

En la segunda, el boletín australiano RADAR anuncia que la rosiglitazona deja de recomendarse -y por tanto de financiarse en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme)- como monoterapia (que nunca lo estuvo) ni en combinación con insulina o como triple terapia. La falta de evidencias sobre un beneficio clínico claro a largo plazo y los estudios recientes que hacen alusión a su seguridad, la relegan al tercer escalón en el tratamiento de la diabetes (y con precaución).

Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.

Un estudio observacional publicado en Archives of Internal Medicine, corrobora la asociación entre el uso de Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo de fracturas, descrito en otros estudios y notificado por la EMEA y la Agencia Española hace ahora un año. (HL 29/01/08).
Los autores realizan el estudio observacional de casos-controles en el Reino Unido, a partir de una base de registros de pacientes, destinada a investigación. Seleccionan pacientes de 30-79 años tratados en alguna ocasión con antidiabéticos orales (ADO). Los 1.020 pacientes seleccionados como casos habían padecido al menos una fractura no traumática después de ser diagnosticados de diabetes y tratados con un ADO. Por cada caso seleccionan 4 controles entre pacientes de las mismas características pero sin fracturas óseas. Se excluyen del estudio los pacientes con menos de tres años de seguimiento, antecedentes de alcoholismo, enfermedad de Paget, osteoporosis o los tratados con bifosfonatos.
Encuentran que los pacientes tratados durante más de 12-18 meses con glitazonas presentan un riesgo 2,4 veces mayor de padecer fracturas (fundamentalmente de cadera y muñeca) comparado con los no tratados (OR 2,43 IC95% 1,49-3,95); esta asociación se da tanto en los tratados con piogliazona como con rosiglitazona (OR 2,59 y 2,38 respectivamente). La asociación es independiente de la edad o del sexo del paciente y directamente proporcional a la dosis.
Con otros ADO no observan este incremento.

MTRAC nueva evaluación de las glitazonas

El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha publicado la reevaluación de las tiazolidindionas rosiglitazona y pioglitazona.
Con la información de la que actualmente se dispone, consideran que la rosiglitazona no es un fármaco adecuado para prescribirlo en Atención Primaria; fundamentalmente por la desconfianza ante los posibles efectos adversos cardiovasculares. En el caso de la pioglitazona, el Comité la considera que puede ser una opción adecuada en determinados pacientes. Su utilización en Atención Primaria requiere cierta experiencia en el manejo de la diabetes, considerar a qué pacientes puede ofrecer beneficios y monitorizar la aparición de efectos adversos, como la insuficiencia cardiaca. 

Suspendido el ensayo ACCORD en pacientes diabéticos tipo 2

El Instituto Americano NHLBI ha comunicado la suspensión del ensayo clínico ACCORD, un ensayo diseñado para valorar si en pacientes diabéticos tipo 2 y riesgo CV elevado, un régimen de control intensivo (HbA1 <6%) disminuye el riesgo de sufrir eventos CV o muerte, comparado con la terapia estándar (HbA1 7%-7,9%).
El análisis parcial de los resultados a 18 meses de terminar el estudio, han llevado a suspender el tratamiento intensivo por observarse un incremento de mortalidad.
De los 10.251 pacientes que participaron, 5.123 entraron en el grupo de control estándar, alcanzando valores del HbA1<7,5% el 50% de los pacientes. El grupo de terapia intensiva  lo formaron 5.128 pacientes y el 50% alcanzó cifras de HbA1 <6,4%. Ambos grupos experimentaron disminuciones en la HbA1 respecto a las cifras que presentaban antes de entrar en el estudio. La mayoría de los pacientes con terapia intensiva alcanzaron estas cifras mediante la asociación de más de un fármaco, pudiendo utilizar cualquiera de los autorizados.
En el momento de la suspensión del estudio 257 pacientes habían muerto en el grupo de terapia intensiva frente a 203 en el grupo de terapia estándar. Una diferencia de 54 muertes (3 más por cada 1.000 pacientes y año). En cualquier caso, la mortalidad observada es inferior a la que han relatado otros ensayos clínicos en poblaciones similares.
Los estudios preliminares no han encontrado razones diferentes a los objetivos de HbA1, que expliquen estos resultados. Por el momento no existe evidencia de que ninguna medicación o combinación sea la responsable.
También se ha llevado a cabo un estudio en pacientes tratados con rosiglitazona (por motivos obvios) y tampoco encontraron diferencias significativas.
De momento, el brazo de terapia intensiva se ha paralizado y todos los pacientes han pasado a la terapia estándar. Los investigadores preparan un manuscrito para publicar en breve

Glitazona y riesgo de fracturas

GlitazonaGlitazonaLa publicación de los resultados del ensayo ADOPT levantó sospechas sobre el posible incremento de riesgo de fracturas distales en mujeres tratadas con rosiglitazona. Posteriormente, la FDA extendió esta posibilidad a pioglitazona (remitiendo un Dear Dr. del laboratorio fabricante Takeda) a la que se sumó en abril de 2007, la agencia europea y la AEMPS.
Los autores del ensayo ADOPT publican ahora en Diabetes Care un análisis de los posibles factores asociados con este incremento de riesgo observado. Mientras que en hombres no se aprecian diferencias en los tres brazos del ensayo, el riesgo de padecer una fractura en mujeres a los cinco años es casi el doble con rosiglitazona que con metformina o glibenclamida (RR 1,81 [IC95%1,17- 2,80] y 2,13 [IC95%1,30-3,51] respectivamente). La gráfica y los estadísticos no dejan lugar a dudas. 
GRÁFICO.- Kaplan–Meier estimates of the cumulative incidence of fractures at five years in women

Rosiglitazona: ahora le toca al síndrome coronario agudo.

En Diciembre de 2007 se publicó un estudio epidemiológico en JAMA de casos y controles anidado en una cohorte de 159.000 pacientes diabéticos de edad avanzada (66 años o más) donde se analizó la asociación del uso de tiazolidindionas con acontecimientos cardiovasculares. Los resultados sugieren un incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y mortalidad global en pacientes tratados con rosiglitazona (la pioglitazona, por ahora se salva porque tiene menos estudios clínicos realizados).

A la luz de estos resultados, la EMEA (este principio activo fue autorizado por procedimiento centralizado europeo) y la AEMPS publican las nuevas restricciones:
el uso de la rosiglitazona está contraindicado en pacientes con síndrome coronario agudo
– no se recomienda utilizar rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica.

Otra vez habrá que esperar a que modifiquen la ficha técnica y prospecto de los medicamentos con rosiglitazona para tenerlos actualizados.

La EMEA y AEMPS confirman en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona

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La EMEA confirmó ayer en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona. El comité de Seguridad (CHMP) ha evaluado la información sobre el riesgo de fracturas óseas en mujeres y el posible riesgo de enfermedad cardiaca isquémica. Con la información disponible, la Agencia confirma el balencia positivo beneficio-riesgo de ambos fármacos en diabetes tipo 2. 
Sin embargo,  la ficha técnica debería se actualizada para incluir una advertencia en relación a que en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, rosiglitazona deberá ser usada solo después de una cuidadosa evaluación individualizada de su riesgo individual. Además, la combinación de rosiglitazona e insulina debería ser usada solo en casos excepcionales y bajo cercana supervisión.
Al mismo tiempo, también lo notifica la Agencia Española del Medicamento.