FDA y Beta-Adrenergicos de larga duración

El Comité de expertos de la FDA decidió el jueves pasado recomendar la suspensión de la autorización de las especialidades con β-adrenérgicos de larga duración (LABA) formoterol o salmeterol solos como monoterapia, en el tratamiento del asma, manteniendo las presentaciones que combinan un corticoide inhalado con un LABA.
Frente a las posturas mantenidas por los representantes de las distintas sociedades científicas representadas, más enfocadas al interés que pueden tener en pacientes mal controlados, los expertos en farmacovigilancia expusieron sus dudas respecto a la seguridad de estos dos fármacos (ver tabla) y su empleo inadecuado en pacientes no tratados con corticoides inhalados.

Finalmente la Comisión votó en contra; unánimemente en el caso del empleo en niños y por mayoría (18/9) en el caso de los adultos.
Los interesados pueden consultar el informe previo (460 páginas) así como las alegaciones presentadas por los tres fabricantes de LABAs, GlaxoSmithKline, Novartis y AstraZeneca.
La administración sanitaria tiene ahora la palabra.

Revisión Cochrane: efectos adversos graves con salmeterol

Enlazando con la noticia anterior, la biblioteca Cochrane publica en su último número una revisión sobre el riesgo de acontecimientos adversos graves mortales y no mortales, en los ensayos clínicos con salmeterol en pacientes con asma crónica. La revisión incluye 26 ensayos frente a placebo y 8 ensayos vs salbutamol , con un total de 62.630 pacientes reclutados.
La mortalidad total resultó ser superior con salmeterol que con placebo o salbutamol, aunque el incremento no fue estadísticamente significativo (OR 1,33 [IC95%: 0,85, 2,10]). El riesgo de acontecimientos no mortales fue significativamente mayor con salmeterol comparado con placebo, (OR 1,14 [IC 95%: 1,01, 1,28]).
Cuando analizan conjuntamente los datos de pacientes individuales del estudio SNS y SMART (los dos estudios de farmacovigilancia más amplios realizados) que no estaban tomando corticosteroides inhalados, se observa un aumento significativo en el riesgo de mortalidad relacionada con el asma en los tratados con salmeterol comparado con salbutamol o placebo (OR 9,52 [IC 95%: 1,24, 73,09]).
Según los autores, se observa un mayor riesgo de acontecimientos adversos graves con salmeterol que con placebo y también un claro aumento en el riesgo de muerte asociada al asma en pacientes que no utilizan corticoides inhalados. Aunque el incremento fue menor en pacientes que tomaban inicialmente corticoides inhalados, el intervalo de confianza es amplio y no se puede concluir que los corticosteroides inhalados neutralicen los riesgos del salmeterol.

Salmeterol: la controversia sigue

Los resultados del estudio SMART (Salmeterol Multicentre Asthma Research Trial) diseñado en condiciones habituales de utilización, así como alguna revisión sistemática reciente, han sembrado dudas sobre la seguridad del salmeterol y por extensión de los beta-agonistas de larga duración como tratamiento de primera línea en el asma. La revista Annals of Internal Medicine publica ahora un metanálisis de GlaxoSmithKline, que recopila todos los ensayos llevados a cabo por el laboratorio (66 ensayos y 21.000 pacientes) e intenta dar algunas respuestas a la controversia. Los autores comparan la incidencia de acontecimientos adversos severos en pacientes que recibieron tratamiento con salmeterol+corticoide frente a los que recibieron solo corticoide inhalado. No encuentran diferencias clínicamente significativas en lo relativo a los ingresos relacionados con el asma, pero si una reducción significativa en el riesgo de exacerbaciones graves en un subgrupo de 24 ensayos (diferencia de riesgo –0.025 [IC95% –0.036 a –0.014]; P <0.001). Según sus autores, el salmeterol en combinación con corticoides inhalados disminuye el riesgo de exacerbaciones severas sin incrementar el riesgo de ingreso ni la mortalidad, comparado con los corticoides inhalados solos.
El editorial que acompaña a la publicación no opina sin embargo lo mismo y plantea algunas cuestiones que claramente no contesta el metanálisis (por ejemplo, el incremento de mortalidad observada en pacientes afroamericanos). Concluye que dado que es poco probable que se realicen en el futuro ensayos clínicos comparativos que respondan a estas dudas, lo más razonable es considerar la combinación solo en las indicaciones que recomiendan las guías y específicamente, no utilizar los beta-agonistas de larga duración solos o asociados a corticoides, en el tratamiento del asma leve.

El estudio INSPIRE: salmeterol/fluticasona vs. tiotropio en EPOC

En enero se publicó en la revista Am J Respir-Crit Care Med el estudio INSPIRE; un ensayo clínico financiado por GlaxoSmithKline que valora la eficacia del tratamiento combinado salmeterol/fluticasona (SFC) 50/500 µg dos veces al día o tiotropio 18 µg un vez al día, para prevenir las exacerbaciones en EPOC severo y muy severo. Se incluyeron 1323 pacientes, mediante un diseño aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y con seguimiento de 2 años. Es el primer estudio que compara directamente la administración de un corticoide inhalado combinado con un betaagonista de larga duración (SFC) frente a un anticolinérgico de larga duración (tiotropio).
Los autores no encuentran diferencias en la tasa de exacerbación entre ambas terapias SFC vs. tiotropio (razón de tasas 0.967; IC95% 0.836-1.119). En los objetivos secundarios, se produjeron más abandonos entre los pacientes con tiotropio. La probabilidad de retirada del estudio en la semana 104 fue de 34.5% para SFC y de 41.75% para tiotropio (HR 1.29; IC95% 1.08-1.54). También se encontró un inesperado menor número de muertes en los pacientes tratados SFC (HR 0.48; IC 0.27-0.85), así como una pequeña diferencia significativa en el nivel de salud medida con el cuestionario de calidad de vida de St George (SGRQ) de 2,1 unidades a favor de SFC (IC95% 0.1-4.0), aunque no alcanza la diferencia mínima clínicamente importante. Por el contrario observan un mayor número de neumonías en los pacientes tratados con SFC, a pesar de que como se ha comentado, la mortalidad fue más baja.
Para los autores la reducción en la mortalidad observada en el INSPIRE respalda la hallada en el estudio TORCH, donde la combinación de salmeterol/fluticasona rozaba la significación estadística comparado con placebo (HR 0,825; IC95% 0,681 a 1,002; p=0,052). Sin embargo, serán necesarios más estudios con potencia suficiente en mortalidad, para confirmar estos hallazgos.

Salmeterol: posible riesgo/beneficio desfavorable en niños

Según un informe de expertos de la FDA, el salmeterol (Serevent®) solo o asociado a la fluticasona (Seretide®) pudiera presentar una relación riesgo/beneficio desfavorable para el tratamiento del asma infantil.

Desde que hace 13 meses estas especialidades fueron aprobadas por la FDA para su empleo en niños, se han informado 9 casos de reacciones adversas graves -incluidas 5 muertes- en niños menores de 16 años. Entre otros se han descrito problemas de tolerancia, sobredosis, mareos y problemas circulatorios que también se presentan en los adultos. Estas evidencias son posiblemente aplicables también al formoterol. Los autores del informe recomiendan mayores controles y un estudio en profundidad para valorar el riesgo/beneficio de los beta-2 de acción prolongada en el tratamiento del asma infantil.

Ahora, según publica Reuters, la FDA ha solicitado más información sobre estos medicamentos a los laboratorios fabricantes para determinar su perfil de seguidad.  

Salmeterol y fluticasona en la supervivencia del EPOC (ensayo TORCH)

NEJM publica el ensayo TORCH. Se trata de un ensayo aleatorizado y doble ciego que compara salmeterol más fluticasona dos veces al día (tratamiento combinado), administrados mediante un único inhalador, con placebo, con salmeterol solo o con fluticasona sola.  Se ha realizado en 6112 pacientes con EPOC con una duración de 3 años. El criterio principal de valoración fue la muerte por cualquier causa para la comparación entre el tratamiento combinado y el placebo.
De 6112 pacientes incluidos en la población para el estudio de la eficacia, 875 murieron en el transcurso de los 3 años siguientes al inicio del tratamiento del estudio. Las tasas de mortalidad por todas las causas fueron del 12,6% en el grupo de tratamiento combinado, del 15,2% en el grupo placebo, del 13,5% en el grupo tratado con salmeterol y del 16,0% en el grupo tratado con fluticasona.
La razón de riesgo para la muerte en el grupo de tratamiento combinado, en comparación con el grupo placebo, fue de 0,825 (IC95%: 0,681 a 1,002 ; p=0,052, ajustada) roza el nivel de significación estadística, aunque sin alcanzarlo. Las tasas de mortalidad del salmeterol solo y de fluticasona sola no difirieron significativamente de la del placebo.
El tratamiento combinado redujo la tasa anual de reagudización de 1,13 a 0,85 y mejoró el estado de salud y los valores espirométricos (p<0,001 para todas las comparaciones con el placebo).
La probabilidad de tener una neumonía como un acontecimiento adverso fue mayor entre los pacientes que recibieron medicamentos que contenían fluticasona (el 19,6% en el grupo de tratamiento combinado y el 18,3% en el grupo tratado con fluticasona) que entre los del grupo placebo (el 12,3%, p<0,001 para las comparaciones entre estos tratamientos y el placebo).
En cuanto a las causas por las que no se alcanza la significación estadística, los autores apuntan dos: que no haya efecto del salmeterol + fluticasona en la supervivencia, o que el EC no tenga potencia suficiente para detectar este efecto. Los autores se decantan por esta segunda interpretación. Finalmente, con los datos actuales, recomiendan el uso del tratamiento combinado en el manejo clínico del EPOC.
Financiado por GSK