Prasugrel no es superior a clopidogrel en el SCA sin revascularización: TRILOGY ACS



Se ha publicado en NEJM el estudio TRILOGY ACS, ensayo aleatorizado, doble ciego, realizado con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del prasugrel frente al clopidogrel en la reducción de eventos adversos en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que no han sido sometidos a cirugía de bypass o colocación de un stent.
 

En el TRILOGY ACS se incluyeron 9326 pacientes con SCA sin revascularización, mayores de 60 años, o diabetes mellitus, infarto de miocardio previo, o revascularización previa con ICP o cirugía de revascularización aortocoronaria (CABG) y en tratamiento con aspirina a dosis baja, fueron aleatorizados a recibir prasugrel o clopidogrel. Prasugrel se utilizó con una dosis de carga de 30 mg y dosis de mantenimiento de 10 mg/día o 5 mg/día en caso de peso menor a 60 Kg o edad superior a 75 años. Mientras que clopidogrel se usó con una dosis de carga de  600 mg y dosis de mantenimiento de 75mg.
 
 
La variable principal combinada estaba compuesta de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o ictus no fatal. Tras una media de seguimiento de 17 meses, los resultados no muestran diferencias en la variable primaria, entre prasugrel y clopidogrel en el análisis de los 7243 pacientes menores de 75 años (HR =0.91; IC95% 0.79-1.05, p=0.21)  ni en el análisis de la población total (HR =0.96; IC95% 0.85-1.07, p=0.45). 
 

 
En el apartado de seguridad, no hubo diferencias significativas en el riesgo de sangrado o efectos adversos no hemorrágicos. A diferencia del estudio TRITON, se redujo la dosis de prasugrel en los pacientes mayores de 75 años y en los de menos de 60 Kg. 
 
En el estudio TRITON realizado en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), prasugrel se asoció a una mejor eficacia (reducción de la tasa de eventos aterotrómboticos recurrentes frente a clopidogrel) pero incrementó el riesgo de hemorragias mayores. 
 
En cuanto a la posible relación con cáncer, no hay diferencias significativas entre prasugrel y clopidogrel en la frecuencia de nuevas neoplasias malignas (1.9% vs. 1.8%, p=0.79). Recordamos que en 2010 un artículo en Arch Intern Med alertó sobre el posible aumento de cáncer con prasugrel y la FDA solicitó que se registraran los casos de cáncer en este estudio (ver Hemos Leído 2010 vol 5 nº10).
 
Como conclusión, en los pacientes con angina inestable o IAMSEST, prasugrel no se mostró superior a clopidogrel en la reducción de la variable primaria de morbimortalidad y mostró similar riesgo de hemorragia. 
 
El estudio ha permitido evaluar clínicamente la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg de pasugrel en pacientes mayores de 75 años y en menores de 60 Kg, ya que hasta ahora esta recomendación posológica estaba basada únicamente en el análisis farmacodinámico/ farmacocinético, según consta en la ficha técnica.
 

Estudio PLATO: ticagrelor versus clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo

El estudio PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) ha evaluado la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA), con o sin elevación del segmento ST (SCACEST/SCASEST respectivamente).
 
A diferencia de clopidogrel, ticagrelor no es un profármaco por lo que su inicio de acción es más rápido. Además, es un inhibidor reversible de los receptores de la adenosin-difosfato, lo que se traduce en que la función plaquetaria vuelve a la normalidad a los 2-3 días tras la retirada del tratamiento (frente a los 5-10 días de clopidogrel).
 
En el estudio PLATO, ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, se han incluido más de 18.600 pacientes hospitalizados por SCA, de los cuáles aproximadamente 5.200 siguieron una estrategia no invasiva o conservadora y el resto (13.400) una estrategia invasiva.
 
Los primeros resultados del PLATO se publicaron en septiembre de 2009 en NEJM. Las conclusiones de los autores fueron que el tratamiento con ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,84; IC 95% 0,77-0,92) sin incrementar la tasa de sangrado mayor (11,6% frente al 11,2% de clopidogrel; p=0,43). 
 

Ahora publican en The Lancet un subestudio con los pacientes en los que se había planeado una estrategia invasiva. 
Los 13.408 pacientes incluidos, recibieron AAS y fueron distribuidos de forma aleatoria a recibir: ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de una de mantenimiento de 90mg/ 2 veces al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300-600mg, seguida de una de mantenimiento de 75mg diarios). La variable principal fue una combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) e ictus
 
Tras 12 meses de seguimiento, la variable combinada se detectó en un menor porcentaje en los pacientes con ticagrelor (9,0% versus 10,7% clopidogrel, p= 0,0025). La evaluación conjunta de las variables secundarias (mortalidad por todas las causas, IAM e ictus) también fue favorable a ticagrelor (9,4% frente a 11,2% en clopidogrel, p = 0,0016). 
 
En el análisis individual, el beneficio no fue significativo únicamente en la incidencia de ictus. No se detectaron diferencias en el riesgo de sangrado (11,6% ticagrelor frente a 11,5% en clopidogrel, p=0,8803). Sin embargo, los pacientes tratados con ticagrelor presentaron mayor número de episodios de disnea (13,9% vs 8%, p < 0,0001).
 
Acompaña al artículo un editorial en el que se apunta que ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tratamiento del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin beneficio global.
 
Señala también que de los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas:
 
 – fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora 
 
– bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria 
 
 
– el presente estudio PLATO.
 
En los dos primeros, se consiguió la reducción en la mortalidad por la reducción del sangrado mayor, sin diferencias en las tasas de IAM. En el PLATO, se incrementa la supervivencia por el descenso en el número de infartos de miocardio, sin afectar a las tasas de sangrado mayor.
 
No obstante conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más datos y estudios) o la conveniencia para los pacientes (ticagrelor debe tomarse 2 veces al día). De momento no está comercializado en España.