Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio (II)

Finalizamos el relato de la ezetimiba. Como íbamos diciendo (NEJM), los patrocinadores del ensayo SEAS, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión realizada en la ezetimiba cuando, al publicar los datos salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo sin demostrar efectos más beneficiosos. Esto, unido a la publicación del fracaso de los resultados del ensayo ENHANCE que, como apuntó Carmen en la primera parte de la noticia, no demostró reducir la ateriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar y precipitó un inicio del descenso de su cotización en bolsa.
 
Por ello, rápidamente, sin esperar a que se realizara la publicación científica correspondiente, los patrocinadores pidieron públicamente que los comités científicos independientes de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT, todavía en fase de reclutamiento, realizaran un análisis prematuro de los datos clínicos en relación con la aparición de cáncer al utilizar ezetimiba. Plantearon la duda de que, dado que en el ensayo SEAS se habían obtenido un reducido número de eventos de cáncer, existía la posibilidad de que fuera un resultado del azar. 
 
En este punto, los Comités de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT se encontraron ante un dilema:
 
         * Primero, porque a la luz de los resultados del ensayo SEAS, estaban obligados a informar de estos nuevos datos de seguridad y pedir a los Comités de seguimiento que, junto a la información confidencial, realizara un análisis interno de cada ensayo y esto podría afectar al desarrollo de los mismos.
 
         * Segundo, porque tenía que decidir si sería apropiado liberar cualquier información adicional al público en general y a los investigadores participantes de los estudios en particular y, por tanto, introducir un posible sesgo sobre el doble ciego del estudio.
 
Al final, decidieron abrir “la caja de Pandora” y los datos provisionales de estos dos ensayos clínicos (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) no han mostrado, de momento, este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba.
 
El culebrón de la ezetimiba promete ponerse interesante, ya que según nos informa Pharmacoserias, a primeros de este mes Merck y Schering-Plough acordaron pagar 41,5 millones de dólares para resolver más de 140 demandas colectivas presentadas por compañías de seguros y pacientes en varios estados de EEUU, acusados de retener durante casi dos años los resultados desfavorables del ensayo clínico ENHANCE en los que están implicados los medicamentos Vytorin y Zetia (nombre comercial en EEUU de ezetimiba y ezetimiba +simvastatina).
 
Merck y Schering-Plough continúan defendiendo la eficacia y seguridad de su molecula y no reconoce ningún delito o responsabilidad. El consejero general de Merck, Bruce N. Kuhlik, dijo que “habían pagado anticipadamente para evitarse las costas del juicio”. En mal momento llegaba este juicio, cuando ambas empresas están inmersas en una fusión de 41,1 mil millones de dólares para crear la segunda compañía farmacéutica más grande a finales de este año bajo el nombre de Merck.
 
Dejando a un lado el negocio, volvemos al ámbito científico, y leemos las reflexiones que el autor del artículo propone aplicar en el campo de la investigación después de analizar este relato donde, un medicamento que todavía no ha demostrado su bonanza en la salud de los pacientes alcanza altos niveles de prescripción en todo el mundo:
 
         – primero: exigir en todos los ensayos clínicos la existencia de comités independientes de seguimiento de datos y seguridad de los resultados. Para ello, habría que fomentar la formación en centros académicos de profesionales en investigación clínica y bioestadística, ya que la dotación de académicos formados en los métodos cuantitativos es peligrosamente insuficiente.
 
         – segundo: a largo plazo se deben realizar esfuerzos para que la investigación se realice en instituciones sin fines de lucro, cuya misión principal sea actuar por el bien común de la salud mundial, en lugar de devolver valor a los accionistas.
 
         – tercero: toda investigación primaria, debe tener un comité de dirección presidido por un líder reconocido ampliamente por su experiencia en el campo de interés y en el funcionamiento práctico de los ensayos clínicos. 
 
           cuarto y el más curioso: se debería cambiar el reglamento SEC (Securities and Exchange Comisión) que rige las sociedades con cotización oficial en bolsa. Parece ser que si una empresa farmacéutica cotiza en bolsa y se conocen resultados preliminares de un ensayo clínico incompleto que puedan influir en las acciones de la compañía (para bien o para mal), están obligados a hacer publica esta información, aunque no esté terminado totalmente el análisis de los datos. 
 
Moraleja: No es bueno mezclar salud con negocios.

Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
 
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
 
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación. 
 
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
 
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
 
          * los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
          * los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
          * un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando ya se empezó la autorización de su comercialización.
 
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
 
Con los resultados de estos ensayos clínicos pivotales, ya se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:  
 
         * SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
 
 
           *  SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
 
 
          * IMPROVE-IT.- estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos. 
 
Los tres ensayos clínicos cuentan con Comités directivos internacionales y Comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos. 
 
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha). 
 
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿cuáles fueron? ¿como reaccionaron los Comités de expertos? ¿que reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia? 
 
Continuará …….

Sesgos de publicación

Más de la mitad de todos ensayos que avalan la aprobación de fármacos por la FDA permanecen sin publicar después de cinco años tras su aprobación, según un estudio publicado en septiembre en PLoS Med¡cine.
Los autores realizan un estudio de cohortes de ensayos que respaldan la aprobación de nuevos fármacos entre 1998 y 2000. Identifican 909 ensayos que avalan 90 fármacos aprobados por la FDA y sólo el 43% (394/909) fue publicado. Cuando se trata de ensayos fundamentales (pivotal trials) el porcentaje de publicación llega al 76% (257/340).
Los ensayos con resultados estadísticamente significativos tienen una probabilidad mayor de ser publicados (OR 3.03; IC95% 1.78-5.17), también los de mayor tamaño (OR 1.33; IC95% 1.17-1.52) y los fundamentales (OR 5.31; IC95% 3.30-8.55). Cuando se analizan sólo los ensayos fundamentales, los que tienen resultados significativos y los de mayor tamaño también tienen una probabilidad más alta de ser publicados.
Para los investigadores el sesgo de publicación distorsiona la evidencia a favor de los nuevos fármacos.