Publicado el estudio AIM-HIGH con niacina

La publicación del ensayo clínico AIM-HIGH ha abierto el debate sobre si fue precipitada la decisión de suspenderlo anticipadamente, motivada por el incremento de casos de ictus isquémico añadido a la falta de beneficios adicionales en el grupo tratado con simvastatina+niacina respecto al grupo simvastatina+placebo en pacientes de alto riesgo. 
 
Los resultados no muestran diferencias ni en la variable primaria ni en las secundarias, a pesar de las reducciones en las LDL y triglicéridos y el incremento de los niveles de HDL mayores en el grupo de niacina. Las diferencias aparecidas en el riesgo de ictus isquémico no se han mostrado estadísticamente significativas y podrían deberse al azar.

El editorial que se acompaña concluye que los resultados del AIM-HIGH no proporcionan soporte para el uso de la niacina como una terapia complementaria a las estatinas en pacientes con historial de enfermedad cardiovascular estable que tienen bien controlados los niveles de colesterol LDL.
 
Dada la falta de eficacia demostrada en este estudio, la frecuencia de sofocos durante el tratamiento con niacina que algunos pacientes encuentran intolerable, y la cuestión no resuelta de un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, difícilmente se puede justificar el gasto de casi 800 millones de dólares por año en los Estados Unidos para la niacina de liberación prolongada. 

 
Por el momento, parece ser más prudente reservarla para pacientes intolerantes a estatinas mientras se esperan los resultados del estudio HPS2 TRIVE, que se está realizando en más de 24000 pacientes y que estudia los beneficios de añadir
niacina de liberación prolongada asociada a laropiprant al tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo cardiovascular.

Limitar dosis de 80 mg de simvastatina


 
La FDA está recomendando la limitación de la dosis de 80 mg de simvastatina, y se esperan más cambios en su ficha técnica: nuevas restricciones y contraindicaciones de uso, debido al incremento de riesgo de miopatía y rabdomiolosis. 
Los nuevos cambios de prospecto se basan en la revisión del estudio SEARCH y en datos de la revisión de seguridad de la Agencia americana de marzo de 2010. 
 
Podemos leer un resumen de los principales resultados del SEARCH en el NEJM. En este ensayo se comparaba eficacia y seguridad de dosis de 80 mg de simvastatina con 20 mg de simvastatina, con o sin vit B12 y folatos, en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio, y con un seguimiento de 6,7 años; midiendo como resultado primario la incidencia de efectos adversos cardiovasculares (definidos como muerte por causas coronarias, infarto de miocardio,  ictus o revascularización arterial). 
 
Encontraron un 6% de reducción de riesgo relativo no significativo de efectos adversos cardiovasculares en el grupo de 80 mg (RR= 0,94; IC 95% 0,88-1,01; p=0,10), pero respecto a la miopatía (niveles x10 de CK junto con dolor y rigidez muscular), apareció en 52 pacientes (0,9%) de los del grupo de 80 mg y sólo en 1 paciente del grupo de 20 mg (0,02%). Los casos de rabdomiolosis (niveles x40 de CK junto con dolor y rigidez muscular) aparecieron en 22 pacientes del grupo de 80 mg (0,4%), y en ningún paciente del grupo de 20 mg. 
 
El aumento de este riesgo parece asociado a consumos de altas dosis de simvastatina durante el primer año de tratamiento, y frecuentemente se asocia a una predisposición genética, en concreto relacionado con las variantes del gen SLCO1B1B, que codifica a un transportador hepático de las estatinas.
 
De las estatinas presentes en el mercado, la simvastatina es particularmente propensa a tener interacciones con otros medicamentos, en parte por metabolizarse en gran medida por la CYP4A4. Datos del SEARCH indican que el incremento de miopatía con altas dosis de simvastatina se notaron más con el uso concomitante de otros medicamentos, como amiodarona, diltiazem y amlodipino.
 
Resumiendo los cambios: 
Usar solo simvastatina de 80 mg en pacientes que ya han estado tomándola durante 12 meses o más, sin evidencia de miopatía.
No iniciar tratamientos con 80 mg de simvastatina en pacientes nuevos, ni en pacientes que tomen dosis inferiores de esta estatina.
– S
e containdica el uso concomitante con: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa HIV, nefazodona, gemfibrocilo, ciclosporina, danazol.
No exceder dosis de 10 mg diarias de simvastatina con amiodarona, verapamilo o diltiazem.
No exceder dosis de 20 mg diarios de simvastatina con amlodipino o ranolacina
Evitar el consumo de más de ¼ de litro diario de zumo de pomelo
 

Durante el próximo año, la FDA hará el seguimiento de estos cambios del prospecto y, quién sabe, según la monitorización de la prescripción de estas altas dosis de simvastatina, quizás se plantee considerar acciones adicionales, como retirar la dosis de 80 mg del mercado. (que quede claro, en España no está comercializada la dosis de 80 mg, pero sí está indicada en ficha técnica). 

Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas

La sitagliptina es un fármaco hipoglucemiante que actúa a través de la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa (DPP-4), enzima que inactiva las hormonas incretinas. Distintas evaluaciones sobre el fármaco coinciden señalar la falta de estudios de eficacia y seguridad a largo plazo.
La ficha técnica de sitagliptina informa que los datos in vitro sugieren que no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Sin embargo, recientemente se ha publicado el primer caso de rabdomiolisis relacionada con el uso conjunto de sitagliptina y lovastatina y anteriormente se publicó otro con simvastatina. El mecanismo de esta interacción farmacológica podría darse a través del sistema enzimático del citocromo P450, vía de eliminación que comparte con estas estatinas.
La mujer con hipertensión, diabetes y dislipemia estaba en tratamiento con lovastatina 40 mg/dia (desde hacía 12 años), diltiazem 240 mg/día (10 meses), glimepirida 1mg/dia y se había iniciado el tratamiento con sitagliptina 100mg/dia diecinueve días antes del ingreso.
Dada la alta probabilidad de que se prescriban conjuntamente sitagliptina con estatinas, es importante que los médicos conozcan esta posible interacción no descrita en ficha técnica y, en su caso, la comuniquen a farmacovigilancia.

Recientes alertas de la FDA


Sin querer ser pesados con las constantes alertas que las diferentes agencias reguladoras publican, resumimos brevemente las últimas de la FDA, como continuación de otras ya comentadas (HL 8 Abril y HL 30 Marzo) :
 

  •  8 de enero– sobre los posibles “porques” de los resultados del ensayo ENHANCE. La FDA dice que podrían explicarse por:
    – Población del estudio (recordemos: pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) que previamente podría haber estado tratada con estatinas u otros fármacos que modificasen los niveles de lípidos, con unos valores normales basales de grosor de íntima-media. Esto podría influir en que sería más difícil lograr una reducción de grosor de íntima-media con la combinación de fármacos que con la simvastatina sóla.
    – Duración del ensayo de 2 años. Quizás demasiado corto para encontrar un efecto beneficioso en la disminución del LDL-c y el grosor de la íntima-media.
    – Algunas de las propiedades desconocidas de la ezetimiba podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de la disminución del LDL-c o el grosor de la carótida íntima media. La FDA espera los resultados del IMPROVE-IT, por tanto, nada nuevo, se trata de una alerta tranquilizadora para la población y con poca chicha, y … como decíamos en nuestro anterior post, parece que habrá que esperar hasta el 2012.
  • 13 de enero– Montelukast y cambios “pa morirse” de comportamiento e ideación suicida.
    La FDA insta a los laboratorios que comercializan montelukast, zafirlukast y zileuton, a que les  comuniquen todos los efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos de sus fármacos frente a placebo. De momento, los datos aportados parecen no asociarse con este efecto adverso, si detectado en cambio, a través del sistema de farmacovigilancia de dicho país. Podríamos decir: ¿y qué esperaban? Habituamente el diseño de los ensayos no busca el detectar RAM. La FDA sigue revisando los datos de seguridad de dichos ensayos y  comunicará al público los resultados de su análisis una vez lo concluyan.Aupa la tarjeta amarilla!
  • 16 enero– Recordatorio sobre los riesgos de los anestésicos tópicos y uso seguro de los mismos.   

Ensayo SEARCH: simvastatina a dosis altas

En la conferencia de la American Heart Association se presentaron los resultados, todavía no publicados, del ensayo SEARCH. Se trata del ensayo clínico más grande llevado a cabo con el objetivo de conocer la eficacia y seguridad de una bajada intensiva de los niveles de colesterol en prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica.
El ensayo reclutó a 12.064 pacientes con infarto de miocardio (IM), aleatorizados en un diseño factorial 2×2 y seguidos durante una media de 6,7 años. Se comparó el impacto de una bajada intensiva de lípidos con simvastatina 80 mg/día versus la terapia estándar con simvastatina 20 mg/día.
A
dicionalmente, se valoró si la suplementación con 2 mg de ácido fólico + 1 mg vit B12 diarios tiene un efecto protector en estos pacientes. Puesto que algunos estudios previos muestran cierta relación entre niveles altos de homocisteína en sangre y riesgo de sufrir un IM, es posible que la reducción que provocan el ácido fólico y la vitamina B12 en los niveles de homocisteína se comporte como factor protector.
El grupo que tomaba 80 mg consiguió una bajada media de LDL-colesterol de 14 mg/dl más que con la dosis estándar de 20 mg. Esta reducción adicional de LDL-colesterol NO se tradujo en una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (24,5 % vs 25,7%; HR 0.86, IC95% 0.68-1,09), mortalidad por cualquier causa (16,0% vs 16,1%), mortalidad cardíaca (7,4% vs 7,3%) o ACV (4,2% vs 4,6%). La suplementación con ácido fólico + vit B12, por su parte, tampoco mostró ningún beneficio en la prevención secundaria de eventos vasculares, a pesar de disminuir un 28% los niveles basales de homocisteína.
Cabe destacar que 3 pacientes (0,05%) del grupo de simvastatina 20 mg desarrollaron miopatía frente a 53 (0,88%) en el grupo que tomaba simvastatina 80 mg. Esto supone un incremento del riesgo relativo de 1667%, y un NNH (número necesario de pacientes a tratar para producir un daño) de 122. Además, 7 personas desarrollaron rabdomiolisis en el grupo que tomaba 80 mg frente a ninguna en el grupo de 20 mg.

Ensayo SEAS: la publicación no aclara mucho más.

Coincidiendo con su presentación en el Congreso Europeo de Cardiología en Munich, el N Eng J Med ha publicado anticipadamente los resultados del ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) que tanto dio que hablar el mes pasado. La publicación no viene a decir mucho más de lo que ya conocíamos; comparado con placebo, la combinación simvastatina+ezetimiba reduce el LDL-colesterol un 61% más, sin que por ello se observen diferencias en el resultado primario (combinación eventos cardiovasculares mayores incluido el recambio valvular) HR 0,96; IC95% 0,83-1,12), ni en el riesgo de eventos relacionados con la enfermedad (HR 0,97; IC95% 0,83-1,14) o de recambio valvular (HR 1,00 IC95% 0,84-1,18), tras un seguimiento medio de 52,2 meses. O lo que es lo mismo, el tratamiento hipolipemiante intensivo con simvastatina+ezetimibe no ofrece beneficio alguno en la progresión de su enfermedad.
Eso sí, la asociación mostró una reducción en el número de acontecimientos cardiovasculares isquémicos (148 vs 187) básicamente por el número de pacientes a los que se les practicó bypass coronario (69 vs 100), pero modesta en el resto de acontecimientos isquémicos, tratándose de una terapia hipolipemiante intensiva.
Sin duda, la sorpresa sigue siendo el incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo (105 vs 70); un exceso de treinta casos más por cada 930 pacientes tratados no parece ser una cuestión del azar, como opinan los autores. Para intentar esclarecer las dudas, la revista publica un análisis de los resultados inconclusos (3 años) de los ensayos IMPROVE-IT y SHARP realizado por investigadores independientes -para lo cual tuvieron que romper el ciego- y que ciertamente no corroboran lo observado en el SEAS. Este ha sido un argumento que también se ha repetido en la presentación de Munich.
El editorial, por contra, sigue exponiendo dudas sobre este hallazgo casual, incluso propone un posible mecanismo.

 

Ensayo SEAS: la FDA revisa datos de seguridad.


Hace un mes, Hemos leído vaticinaba que el ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) iba a dar que hablar y… ya ha empezado. Por lo pronto, la FDA ha emitido una nota rápida sobre su intención de evaluar los datos de seguridad de ezetimiba+simvastatina (Vytorin®), ya que los resultados preliminares del citado ensayo parecen mostrar que este fármaco incrementa el riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer, comparado con placebo.
 
Podemos encontrar algún otro estudio que apunta que una disminución de LDL-colesterol se traduce en un aumento de riesgo de cáncer, como el publicado en 2007 en Journal of the American College of Cardiology, pero sorprende que otros estudios prospectivos más largos con estatinas, como el Heart Protection Study, en donde se randomizaron a 20.000 pacientes durante 5 años con 40 mg de simvastatina diarias frente a placebo, no se encontrasen diferencias en incidencia de cáncer entre los brazos del estudio. 
Los datos provisionales del otros ensayos como el SHARP y el IMPROVE-IT (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) tampoco han mostrado de momento este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba. 
En tres meses, la FDA espera recibir los resultados finales de ensayo SEAS y en seis meses espera tener un informe completo para comunicar a los profesionales sanitarios sus conclusiones y recomendaciones. 
Estamos, pues, a la espera de la respuesta para la pregunta que aparece en El Supositorio: ¿hay un nivel en el descenso del LDL-C para reducir el riesgo cardiovascular que pueda verse contrarrestado con el riesgo de cáncer? 

Ensayo SEAS: ¿otro varapalo a la ezetimiba?

MSD y Schering-Plough han presentado los resultados provisionales del estudio SEAS (simvastatina y ezetimiba en estenosis aórtica), un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo, que valora los resultados clínicos de la reducción intensiva del colesterol con la combinación ezetimiba 10mg/simvastatina 40mg (VYTORIN®) en pacientes con estenosis aórtica (ver esquema). Los resultados mostraron que Vytorin® no es mejor que el placebo en el objetivo primario.
El ensayo se ha llevado a cabo en 173 centros de Noruega, Dinamarca, Suecia, Finlandia, Alemania, Reino Unido e Irlanda, incluye 1873 pacientes con estenosis aórtica leve o moderada y sin síntomas que permitan considerar que tienen una clara indicación para el tratamiento con hipolipemiantes.
La variable principal del estudio fueron “eventos cardiovasculares mayores”, compuesta de acontecimientos relacionados con la enfermedad válvular aórtica y enfermedad ateroscleróticas.
Las variables secundarias fueron los dos componentes de la variable principal: “acontecimientos por enfermedad valvular aórtica” (reemplazo, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular) y “acontecimientos por enfermedad aterosclerótica” (IM no fatal, revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, ACV no hemorrágico y muerte cardiovascular).
Comparado con placebo, la combinación redujo el colesterol LDL una media de 76 mg /dl a lo largo del estudio. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la variable principal (333 vs 355; HR 0,96; IC95% 0,83 a 0,12) ni tampoco en la variable secundaria de eventos por enfermedad valvular aórtica (308 vs 326; HR 0,97 IC 95% 0,83 a 1,14). Si se observa, sin embargo, una diferencia estadísticamente significativa del 22% (IC95% 3% a 37%, p=0,02) en la reducción de eventos ateroscleróticos con la combinación.
Más preocupante son, sin duda, los resultados del análisis de seguridad. Un total de 158 pacientes desarrollaron cáncer. Más entre los pacientes asignados a la combinación de simvastatina y ezetimiba que entre los asignados el placebo (93 [9,9%] versus 65 [7,0%]; p=0,03), y también más muertes por cáncer (39 [ 4,1%] versus 23 [2,5%]; p=0,05).
Dado que se basa en un reducido número de eventos y existe la posibilidad de que sea resultado del azar, un grupo independiente de investigadores está realizando un análisis combinando estos resultados con los otros dos grandes ensayos de simvastatina+ezetimiba, IMPROVE-IT y SHARP.
Seguro que en breve sabremos más del tema.

No compre medicamentos por Internet

Se publica en Ann Pharmacother un estudio donde se comparan las características de distintos medicamentos genéricos que contienen simvastatina 20 mg adquiridos de diferentes países a través de Internet, frente a un medicamento con simvastatina de referencia del mercado de Estados Unidos.

Si bien los autores concluyen que “los resultados sugieren que los estándares de manufactura para los medicamentos genéricos internacionales comparados con los productos innovadores de los EEUU no son equivalentes en relación a los atributos de calidad”, creemos que se debe matizar esta conclusión, ya que esta generalización puede inducir confusión y más teniendo en cuenta que se compara con un medicamento genérico del mercado español.
Observando los resultados detallados, vemos que los dos medicamentos analizados provenientes del mercado europeo (España y Reino Unido) cumplen con los requisitos de fabricación de la farmacopea americana (USP). También cumplen con la USP, los productos de Canadá y Méjico.

Por tanto, sólo para los productos con origen India incluidos en el estudio se obtiene gran variabilidad en los resultados, cumpliéndose en unos casos los requerimientos de la USP y en otros no (en dos casos no se identifica el lote, en seis casos no se cumple con los requerimientos USP de contenido y disolución, y en dos casos se cumplen todos los requerimientos de la USP).

En España la compra de medicamentos a través de Internet no es legal, por otra parte no se puede garantizar la calidad de lo que no es legal, así que no compren medicamentos por Internet. La calidad de los medicamentos autorizados en España está garantizada por nuestra farmacopea y la de los americanos por la suya.

La paradoja ENHANCE

En la revista New England Journal of Medicine, hemos podido leer, por fín, los resultados del ensayo ENHANCE, un estudio que esperaba demostrar los beneficios de la combinación de estatina+ezetimiba, en la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El original publicado es el análisis independiente de parte de los investigadores del ensayo, después de la polvareda que levantó, y sigue levantando en los medios de comunicación y en los Congresos científicos.

El diseño fue un doble ciego randomizado, de 24 meses de duración, comparando el tratamiento diario con simvastatina 80 mg+10 mg de ezetimiba frente a simvastatina + placebo, en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. La medida de resultado primaria fue el cambio de engrosamiento del complejo intima-media de la pared de las arterias carótida y femoral (medido mediante la supertécnica de ultrasonografía). Cabría esperar, que una reducción de los niveles de LDL-colesterol repercutieran en un menor engrosamiento de estas paredes, y por tanto, en una mejor prevención del desarrollo de aterosclerosis en los pacientes.

Los resultados muestran que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina, comparada con simvastatina, no solo no retrasa significativamente la progresión de la placa (cambio de grosor de la íntima-media en carótida), sino que es posible que la aumente (0,0058mm vs 0,0111mm respectivamente; p=0,29). Esto es así, a pesar de que el nivel de LDL-colesterol y de la proteína C reactiva en el grupo de simvastatina+ezetimiba, disminuyó, respectivamente, un 16,5% y un 25,7% más que en el grupo de simvastatina (p<0,01). Read more La paradoja ENHANCE