TECOS: Sitagliptina y su seguridad cardiovascular

NEJM 2011

Como comentamos en el post anterior, estábamos expectantes por conocer los resultados sobre seguridad cardiovascular de la sitagliptina. Ya tenemos los resultados primarios presentados en las Sesiones Científicas 75a de la Asociación Americana de Diabetes y, simultáneamente, han sido publicados en el New England Journal of Medicine.

La sitagliptina, de administración oral, consigue prolongar la acción de las hormonas incretinas al impedir su degradación inhibiendo a la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Esto mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, principalmente por la supresión de los niveles de glucagón y el aumento de la secreción de insulina endógena.

El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados cardiovasculares de la sitagliptina,  ha evaluado su seguridad cardiovascular a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.

El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por angina inestable.

La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron diferentes entre los dos grupos (HR=  1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P = 0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).

Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u otros eventos adversos.

Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero ¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?

ADA 2015: seguridad cardiovascular de los iDPP-4 a debate

ADA 2015

Estos días se está celebrando en Boston el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Existe una gran expectación por los resultados que se van a presentar de los dos grandes ensayos sobre seguridad cardiovascular de los antidiabéticos que inhiben la enzima DDP-4 sitagliptina (TECOS) y lixisenatida (ELIXA).

¿Por qué los nuevos antidiabéticos tienen que realizar grandes ensayos clínicos para demostrar la seguridad cardiovascular?

El origen surge a raíz de la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares aparecidos en los estudios observacionales postcomercialización que se realizaron con los antidiabéticos tiazolidindionas (que provocaron el cese de comercialización de la rosiglitazona) y la exigencia de las agencias reguladoras, como la FDA, de realizar estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes tras autorizar su comercialización.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.

¿Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular? Además de que la hiperglucemia contribuye a un mayor riesgo CV, los pacientes con DM2 a menudo tienen otras condiciones, como la hipertensión y la dislipidemia que contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético, la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular, realizando ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos cardiovasculares con una duración suficiente (mínimo de 2 años) y deben incluir pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Además, se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,3 en estudios pos-comercialización.

dpp4

El estudio SAVOR–TIMI 53 con la saxagliptina mostró un 27% de incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y en el estudio EXAMINE el riesgo de insuficiencia cardíaca ha quedado en interrogante cuando se usa la alogliptina. Por todo esto, la FDA ha actualizado por motivos de seguridad la ficha técnica de la saxagliptina y la alogliptina, y deben incluir la frase: “mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca”

Estos resultados de los inhibidores de la DPP-4, junto con los que van a ser presentados en el encuentro ADA 2015, proporcionarán el cuerpo de evidencia para que los profesionales de la salud prioricen mejor el uso de estos agentes al seleccionar la terapia óptima para controlar los niveles de glucosa en pacientes con DM2.

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Cambios en la ficha técnica de Janumet® (sitagliptina/metformina)


 
Hace tan sólo unos días, la FDA comunicaba casos de pancreatitis aguda en pacientes que habían tomado medicamentos conteniendo sitagliptina: Januvia® (sitagliptina sólo) y Janumet® (sitagliptina en combinación con metformina). 
 
Esta nueva clase de antidiabético, inhibidor de la Dipeptidil-Peptidasa 4 (DPP-4), parece resultar ser el posible causante de 88 casos de pancreatitis aguda declarados a esta Agencia Americana, durante el periodo de 16 Octubre 2006 a 9 de febrero de 2009. Entre estos casos, 58 requirieron hospitalización y en dos la pancreatitis fue de tipo hemorrágica o necrotizante. De los datos estudiados, 18 casos aparecieron a los 30 días de iniciar el tratamiento y 47 se resolvieron al suspender el tratamiento. Hay que decir también que, en 45 pacientes se asoció la aparición de pancreatitis con al menos otros factores de riesgo que podrían inducir su desarrollo, como es la diabetes, obesidad y niveles altos de colesterol y/o de triglicéridos.
 
Recomienda a los profesionales sanitarios monitorizar a los pacientes en tratamiento con sitagliptina, e interrumpir el tratamiento si hay sospecha de pancreatitis (nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal persistente, que a veces irradia a la espalda). La información sobre el empleo de sitagliptina en pacientes con antecedentes previos de pancreatitis es escasa, y no se sabe si el empleo de este principio activo podría incrementar el riesgo de desarrollar de nuevo pancreatitis, pero pese a ello, convendría monitorizar estrechamente a estos pacientes (recomiendan determinar amilasa sérica y de orina, aclaramiento de amilasa/creatinina, niveles de calcio sérico, electrolitos, glucemia y lipasas).
 
Y… ¿ en Europa?
 


JanumetA fecha de hoy, los informes EPAR de la EMEA incorporan cambios mayores en la ficha técnica de Janumet® (decisión 16/09/2009); por ahora ninguna información adicional en el EPAR de Januvia®.
 
A partir de los datos recogidos en los ensayos clínicos previos a su comercialización, se habían declarado 108 casos de pancreatitis aguda. De ellos, 38 casos no permitieron verificar la asociación dada la falta de información. Se declararon 2 casos fatales, en los cuales la comorbilidad de los pacientes y los tratamientos concomitantes parecían ser factores de confusión. Basándose en estos datos, la asociación entre sitagliptina y pancreatitis no se puede descartar y, por ello, se decide incorporar esta información.
 
Tambien de ensayos clínicos, se encontraron descritos 15 casos de vasculitis cutánea. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían comborbilidad y múltiples tratamientos pautados que no aseguran una relación causal, pero se ha decidido incorporar de todas maneras la información.

Boletín Hemos Leído (4) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
 
– En hipertensión: cuanto más simple, mejor
– Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
– Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas
– El ralenato de estroncio puede causar alopecia

Diabetes mellitus tipo 2: lugar de las incretinas

Continuando con la actualización de las novedades terapéuticas comercializados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, encontramos una revisión completa realizada por el CADIME sobre los fármacos reguladores del efecto incretina:
 

  • Los incretín miméticos: exenatida que se administra por vía subcutánea
  • Los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas): sitagliptina y vildagliptina que se administran por vía oral

El efecto fisiológico que ejercen las incretinas naturales (GLP-1 y GIP), hormonas del tracto gastrointestinal que actúan sobre la regulación de la glucemia aumentando la secreción de insulina y reduciendo la de glucagón en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono, se conoce desde hace años. No obstante, sólo recientemente ha sido posible el desarrollo y la posterior comercialización de medicamentos hipoglucemiantes basados en la potenciación del efecto de las incretinas. 
 
El efecto hipoglucemiante observado con estos nuevos fármacos sobre la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) parece moderado, ofreciendo como ventaja potencial la ausencia de manifestaciones de hipoglucemia asociadas al tratamiento y su efecto neutro o de disminución de peso. 
 
Su uso en monoterapia no está autorizado, estando indicadas como tratamiento asociado a metformina, sulfonilurea o glitazonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que no se consiga un adecuado control glucémico.

Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas

La sitagliptina es un fármaco hipoglucemiante que actúa a través de la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa (DPP-4), enzima que inactiva las hormonas incretinas. Distintas evaluaciones sobre el fármaco coinciden señalar la falta de estudios de eficacia y seguridad a largo plazo.
La ficha técnica de sitagliptina informa que los datos in vitro sugieren que no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Sin embargo, recientemente se ha publicado el primer caso de rabdomiolisis relacionada con el uso conjunto de sitagliptina y lovastatina y anteriormente se publicó otro con simvastatina. El mecanismo de esta interacción farmacológica podría darse a través del sistema enzimático del citocromo P450, vía de eliminación que comparte con estas estatinas.
La mujer con hipertensión, diabetes y dislipemia estaba en tratamiento con lovastatina 40 mg/dia (desde hacía 12 años), diltiazem 240 mg/día (10 meses), glimepirida 1mg/dia y se había iniciado el tratamiento con sitagliptina 100mg/dia diecinueve días antes del ingreso.
Dada la alta probabilidad de que se prescriban conjuntamente sitagliptina con estatinas, es importante que los médicos conozcan esta posible interacción no descrita en ficha técnica y, en su caso, la comuniquen a farmacovigilancia.

Radar: nuevo número de Agosto


El National Prescribing Service ha publicado un nuevo número de la revista RADAR; un boletín independiente que examina las últimas novedades terapéuticas introducidas en el mercado australiano y las condiciones de financiación en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme).
En este último número, entre otros temas, se revisa el papel de la sitagliptina (Januvia®) en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la memantina (Ebixa®) en demencia moderada/severa en la enfermedad de Alzheimer, la duloxetina (Cymbalta®) en el tratamiento de la depresión severa y la nueva indicación aprobada para escitalopram (Esertia®), Cipralex®) en trastornos de ansiedad generalizada y fobia social.

Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

RDTC: evaluación de las gliptinas


El Regional Drug and Therapeutics Centre (RDTC) ha publicado la evaluación de los dos antidiabéticos orales DDP-4 (gliptinas) que ya han sido comercializados en el Reino Unido*. Tanto en el caso de la sitagliptina, (Januvia®) comercializado recientemente en España, como en el de la vildagliptina, consideran que pueden ofrecer una opción terapéutica cuando fracasan los antidiabéticos orales de primera y segunda línea.
La sitagliptina ha demostrado en  ensayos clínicos que mejora entre un 0,5%-0,6% la cifras de HbA1c cuando se asocia con metformina; una reducción similar a la observada con la sociaciación glipizida+metformina. En el caso de la vildagliptina el control metabólico es más modesto.

A medio y largo plazo, no se sabe cómo pueden comportarse en cuanto a la evolución y reducción de las complicaciones de la diabetes (objetivo real del tratamiento), como en los posibles efectos adversos no detectados hasta ahora en los ensayos clínicos.
(*)  La ficha técnica de Januvia® se ha modificado después de esta evaluación.