Seguimiento de las reacciones adversas asociadas a las vacunas pandémicas en España, Europa y a nivel mundial


 
Como nos prometió, la AEMPS está proporcionando puntualmente información de
los casos de notificación espontánea por parte de los profesionales sanitarios al Sistema Español de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H), y ya ha emitido el segundo informe sobre las sospechas de reacciones adversas asociadas a las vacunas pandémicas frente a la gripe A/H1N1 notificadas entre el 30 de noviembre y el 8 de diciembre de 2009.   
 
Nos hace una aclaración: “toda esta información se recoge en una base de datos de la AEMPS llamada FEDRA, cuyo objetivo es posibilitar la detección precoz de cualquier riesgo no conocido de los medicamentos una vez comercializados. Ni la notificación ni su registro en la base de datos FEDRA deben considerarse como prueba de que el medicamento sea la causa del acontecimiento que se describe. Esta información debe interpretarse dentro de un contexto más global y con el asesoramiento de personas expertas en su manejo”. 
 
Ha recibido, en este periodo, información de 291 casos de sospecha de reacción adversa, que sumados a los 150 anteriores hace un total de 441 sospechas en tres semanas de un total de millón y medio de vacunas administradas. 
 
La gran mayoría de las sospechas de reacciones adversas recibidas durante este periodo siguen estando dentro de lo esperado (recogida en las fichas técnicas de estas vacunas). Describen con mayor detalle algunos de los casos de mayor interés desde un punto de vista clínico cuya relación con la vacunación está en estudio:
 
 
Cinco casos en los que se notifican reacciones alérgicas. Dos de ellos requirieron ingreso hospitalario para el tratamiento de los síntomas pero actualmente se encuentran recuperados. Otros dos consistieron en sendas erupciones cutáneas generalizadas y se encuentran también recuperados. El último consistió en un cuadro de edema facial y laríngeo acompañado de broncoespasmo y fibrilación auricular del que el paciente se encuentra también totalmente recuperado.
 
 Siete casos de hiperreactividad bronquial después de la vacunación. Cuatro de los pacientes eran asmáticos previamente y el intervalo de aparición de los síntomas osciló entre las pocas horas y los tres días después de la administración de la vacuna. Con los datos disponibles no es posible descartar una posible relación entre la hiperreactividad bronquial y la vacunación, al menos en los casos en los que la aparición de los síntomas fue más inmediata a la administración de la vacuna.
 
 Un caso de parálisis facial en una mujer de 64 años que se encuentra en tratamiento inmunosupresor por trasplante renal. Este caso está en evaluación.
 
 Un caso de Síndrome de Guillain-Barré en una mujer de 57 años con antecedentes de gastroenteritis 8 días antes de ser vacunada. La paciente se encuentra estable neurológicamente. Se está a la espera de conocer algunos resultados serológicos para excluir causas alternativas.
 
 
 
La EMEA también ha publicado el correspondiente informe semanal de farmacovigilancia de las vacunas pandémicas.
 Los asuntos más relevantes:
 
 La mayor incidencia de fiebre tras la administración de la segunda dosis de Pandemrix® en niños pequeños. En relación con esta cuestión la EMEA ha emitido además una nota pública. La información se basa en los resultados de un ensayo clínico realizado por el laboratorio titular en niños entre 6 meses y 3 años de edad. El estudio también muestra que, aunque una sola dosis de la vacuna produce una buena respuesta inmunológica, ésta se incrementa al administrar la segunda dosis. La conclusión es que esta información debe ser tenida en cuenta al considerar la administración de una segunda dosis en esta población. A este respecto cabe recordar que la vacunación de niños en nuestro país se lleva a cabo con Focetria® según las recomendaciones oficiales publicadas.
 
 También se informa de los casos de acontecimientos en mujeres embarazadas que se han recibido hasta la fecha del informe (27 con Pandemix® y 8 con Focetria®), entre los que se incluyen casos de aborto, muerte intrauterina, parto prematuro o hipoquinesia fetal. Teniendo en cuenta el número de mujeres embarazadas vacunadas (al menos 123.000), se considera que no hay actualmente pruebas de que estos eventos hayan sido causados por las correspondientes vacunas. En todo caso, ninguna de estas dos vacunas se están utilizando en España para su administración a mujeres embarazadas.
 

 

Quien quiera saber lo que pasa en el mundo sobre este tema, la información que publica la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los datos sobre los casos de sospechas de reacciones adversas a las vacunas pandémicas se puede consultar en la Web del Centro Colaborador de la OMS para la Monitorización de Reacciones Adversas de Uppsala (Suecia).

Reacciones adversas durante dos semanas de administración de las vacunas para la gripe A en España


 
La Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios ha emitido un informe sobre las sospechas de reacciones adversas asociadas a las vacunas pandémicas frente a la gripe A/H1N1 notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia Humana recibidas entre el 16 y el 29 de noviembre de 2009.  
 
Se estima que se han administrado más de 1 millón de dosis de vacunas en España y se han recibido 150 casos de sospecha de reacción adversa. La mayoría de ellas se encuentran dentro de lo esperado: reacciones en la zona de inyección (76), fiebre o febrícula (61), cansancio y malestar general (36), dolores musculares y articulares (29), cefalea (24) y mareos (13).
También se describen otros casos con mayor interés clínico como son: reacciones alérgicas (reacción anafiláctica, edema de glotis y edema de cara con dificultad respiratoria), parálisis facial, convulsiones y aborto, que están siendo investigados. 
 
Finalmente en la nota se hace referencia a la información sobre seguridad de las vacunas antipandémicas procedente de otras fuentes como la OMS, EMEA, informes de seguridad de Francia, Holanda, Irlanda, Italia, Portugal, Suecia y Reino Unido. 
 

 

Además, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha publicado hoy la primera de una serie de actualizaciones semanales de farmacovigilancia de la pandemia.
 
Estos boletines semanales proporcionarán información sobre las reacciones adversas después de la autorización centralizada de vacunas contra la gripe pandémica y de los antivirales en la Unión Europea y complementarán la información que la Agencia ha venido publicando regularmente en la elaboración y aprobación de medicamentos para su uso durante la pandemia.
 
«Estoy seguro que las actualizaciones semanales permitirán aumentar la transparencia en el ámbito de la pandemia y proporcionarán información actualizada de manera oportuna al público», dijo Thomas Lönngren, Director Ejecutivo de la Agencia Europea de Medicamentos.
 
La información sobre reacciones adversas viene de EudraVigilance, la base de datos central de Europa sobre las reacciones adversas, gestionada por la EMEA. Se basa en los informes de los Estados miembros y los titulares de autorización de comercialización (industria farmacéutica).

De vacunas antigripales en general y adyuvantes en particular

Entre los artículos más leídos la semana pasada en BMJ, aparece uno sobre adyuvantes en las vacunas antigripales, que se hace eco del debate generado en Alemania sobre la vacuna antigripal. En Agosto, se anunció la compra de 50 millones de dosis de vacuna antigripal pandemica Pandemrix, vacuna que contiene el adyuvante AS03, y recientemente la revista Der Spiegel informó que se habían adquirido 200.000 dosis de Celvapan para altos funcionarios del gobierno que recibirían esta vacuna sin adyuvantes frente a la gripe pandémica. 
 
También leímos que Suiza restringía el uso de la vacuna Pandemrix a personas entre 18 y 60 años, debido al adyuvante AS03, del que, por el momento, no existe información suficiente en niños y embarazadas. (Fuente: Swissmedic y EuropaPress). 
 
La EMEA no ha aprobado esta restricción y las tres vacunas pandémicas autorizadas por el momento Focetria, Pandemrix y Celvapan pueden utilizarse en todos los grupos de edad.
 
 
Los adyudantes son sustancias que se usan para ayudar a reforzar la respuesta inmunitaria a una vacuna de modo que se necesite menos cantidad de antigeno por unidad de vacuna. Focetria, fabricada por Novartis, contiene el adyuvante MF59 (mayor experiencia de uso), Pademrix, comercializada por GlaxoSmithKline, contiene AS03 (más novedoso) y Celvapam, fabricada por Baxter, junto con Panenza, comercializada por Sanofi Pasteur, no contienen adyuvante.
Los adyuvantes MF59 y AS03 contienen escualeno en su composición (obtenido de partir de aceite de hígado de tiburón):
 
 * El MF59 esta compuesto por 9,75 mg de escualeno, 1.175 mg de polisorbato 80 y 1.175 mg de trioletato de sorbitán.
 * El AS03 contiene 10,69 mg de escualeno, 11,86 DL-alfa-tocoferol y 4,86 mg polisorbato 80
 
 
Sin embargo, en Estados Unidos se han aprobado, comercializado y administrado vacunas antigripales pandémicas sin adyuvantes, bien por vía intranasal o por vía intramuscular. La vacuna de Novartis aprobada por la FDA contiene 15 mcg de hemaglutinina (HA) por dosis de 0.5 ml sin adyuvante, y la de este laboratorio aprobada por la EMEA, Focetria, contiene 7.5 mcg de HA por dosis de 0.5 ml con adyuvante MF59 (con la mitad de hemaglutinina se consigue el doble de vacunas). 
 
 
La OMS no ve motivo de preocupación por el uso de vacunas con adyuvantes que contienen escualeno (en este documento se cita solo el adyuvante MF59, utilizado también en la vacuna antigripal estacional Fluad de Novartis, del que se han utilizado más de 22 millones de dosis hasta 2006). 
 
En una nota reciente de GSK y Health Canada, dirigida a profesionales sanitarios el 12 de noviembre (el mismo día en el que se autorizaba la vacuna sin adyuvante), se indica que el adyuvante AS03 se ha probado en más de 41.000 sujetos en los programas de vacunación. 
Así pues, Health Canada ha aprobado las dos versiones de vacunas pandemicas de GSK: Arepanrix adyuvada con AS03 y otra vacuna pandémica H1N1 sin adyuvante. En la ficha de Arepanrix se comparan los efectos adversos de la vacuna con el adyuvante y sin él. La vacuna con adyuvante AS03 versus vacuna sin adyuvante produce más dolor, enrojecimiento, hinchazón, fatiga, dolor de cabeza, artalgias, mialgias y sudoración, mientras que la respuesta inmune proporcionada es similar. 
Actualización 24 de noviembre de 2009: Canada retira 172.000 vacunas de un lote de Arepanrix por reacción alérgica grave en seis pacientes.
 
Parece que tampoco con la vacuna para gripe estacional haya consenso, ya que mientras Chiromas, de Novartis, contiene adyuvante MF59, Fluarix, vacuna de GSK, no contiene adyuvante.  
 
Sería importante, para las próximas campañas vacunales (estacionales o pandémicas),  poder llegar a un consenso acerca de la utilización de vacuna antigripal con adyuvantes o sin ellos. Demasiadas versiones para abordar una misma enfermedad.

Vacunas de la gripe A: ponencia de HL en la SEFAP

En el seno del XIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria, que pudimos disfrutar la semana pasada en Sevilla, se habló del “gran tema” de actualidad: la gripe A.
 
Miembros de Hemos Leído fuimos elegidos para preparar una actualización sobre la prevención, tratamiento y farmacovigilancia frente a la gripe H1N1 y, como prometimos durante nuestra exposición del 22 de octubre, ponemos a disposición de todos los compañeros sanitarios las ponencias (tened paciencia, al final se abre!!! La mejor opción es guardar). Las dejamos en formato abierto para que cada uno amplíe, modifique o cambie la información que crea conveniente.
 

Empezamos con la prevención: actualización a fecha mencionada sobre las vacunas pandémicas (insistimos en la fecha, porque la información está continuamente actualizandose). 
 
Recordad la existencia y la importancia de la vigilancia post comercialización mediante el Plan de Farmacovigilancia de vacunas pandémicas frente al virus A (H1N1).
 
Próximamente los antivirales.

Farmacovigilancia de vacunas pandémicas frente al virus A (H1N1): experiencia de hoy, evidencia de mañana

Con la finalidad de poder identificar y evaluar lo más precozmente posibles riesgos asociados a las vacunas pandémicas frente al virus de la gripe A/H1N1, que se produzcan en la fase postautorización cuando se inicie la vacunación a la población, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) acaba de publicar el Plan de farmacovigilancia de las vacunas pandémicas en el que se recogen las actividades a realizar coordinando todas las instituciones públicas implicadas.  
 
Se han acordado las siguientes iniciativas:
   

  1. Plan para la notificación, manejo y análisis de las sospechas de reacciones adversas comunicadas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV-H). (Anexo 1)
      
  2. Plan para la notificación específica de sospechas de reacciones adversas graves y médicamente relevantes dentro de los ensayos clínicos en población infantil realizados en España vacunado con la vacuna de GSK 
      
  3. Registro de Síndrome de Guillain-Barré en adultos, a través de la red de neurólogos coordinada por el Instituto de Salud “Carlos III” (ISCIII) en la que participan los servicios de neurología de 11 hospitales pertenecientes a 8 Comunidades Autónomas. 
      
  4. Colaboración con el Consorcio Europeo VAESCO para hacer estimaciones de incidencias basales de acontecimientos de especial interés (AEI), que se realizarán por la AEMPS utilizando la base de datos BIFAP. 
      

Uniendo la iniciativa del anexo 1 al Plan de Farmacovigilancia de antivirales (mayo/09) se completa el Programa básico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano (SEFV-H) mediante tarjeta amarilla (o cualquier otro sistema de gestión desarrollado para las notificaciones) en la gripe A. 
  
 

En el anexo 1 se desarrollan los aspectos generales de siempre (quien notificar, donde, como…) y, aunque las vacunas son medicamentos, hay que tener en cuenta criterios específicos en el seguimiento de sus posibles acontecimientos adversos:

   

– especial atención a la notificación de los siguientes acontecimientos adversos ligados a la vacunación (ALVa):
 

                   o     Sospechas de reacciones adversas graves 
      
 
             o    Acontecimientos adversos considerados de especial interés (AEI) para la farmacovigilancia de las vacunas frente a la gripe pandémica: neuritis, convulsiones, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré (SGB), parálisis de Bell, alteraciones desmielinizantes, anafilaxia, vasculitis
    
                   
o      Fallo de la vacunación confirmado con test de laboratorio de gripe A/H1N1 en persona que ha sido vacunada adecuada y completamente, teniendo en cuenta el periodo de incubación y el tiempo que debe transcurrir para que se alcance protección como resultado de la inmunización y desarrolle los síntomas clínicos coincidentes con los de este cuadro.
    
                    o      Eventos relacionados con la inmunización pero no directamente provocados por la vacuna, p.ej., los errores programáticos, como ruptura de la cadena de frío, errores en la preparación de la dosis,  error en la vía de administración, etc.   
 
– En las notificaciones de los ALVa o RAM se deberá indicar con claridad datos técnicos de las vacunas :
        
               o       nombre comercial de la vacuna, tipo de presentación (multidosis o jeringa precargada), número del lote y vía de administración,… lo de siempre
    
                      o       dosis previa de vacuna administrada: en caso de administración previa de alguna dosis de la vacuna frente a la nueva gripe A/H1N1, indicar la fecha de administración, nombre comercial y lote de la misma.  
    
                        o       si ha recibido otra vacunación, p.ej., vacuna de gripe estacional 2009-2010, se deben incluir los datos correspondientes (marca de la vacuna, lote y fechas de vacunación). 
   

Por supuesto, los datos de la persona que ha sido vacunada (sexo, edad, datos relevantes de su historia clínica o enfermedades concomitantes) y si ocurre el evento en:

   

o       mujer embarazada vacunada (embarazo ectópico, aborto espontáneo, muerte del feto, malformación congénita) incluir el dato de la semana de gestación en la que recibió la/s dosis de vacuna/s, y la fecha o semana de gestación en la que se manifiestan los efectos adversos

   

o       niño vacunado incluir datos del peso, altura y la edad exacta (meses y días < 2 años; años y meses > 2 años) en la que recibió la vacuna

   

o       persona vacunada en tratamiento con inmunosupresores, se debe describir en la notificación ya que la respuesta a la inmunización puede ser menor de la esperada.

   
La trayectoria de los datos que se vayan obteniendo de la notificación de los profesionales (enfermería tiene un papel fundamental) está totalmente desarrollada en el informe, con una comunicación continua entre profesionales, Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS y EMEA.
   
Suponemos que este Plan se mantendrá en el tiempo, y no solo mientras se efectúe la vacunación excepcional de la gripe A (H1N1), ya que, como recoge el informe de los pediatras PBE en su revisión de este tema, para monitorizar los efectos adversos importantes en una vacuna “el seguimiento de los pacientes debe ser de 6 meses después de la última dosis y de 12 meses si la vacuna contiene adyuvante”.

“Visto bueno” de la EMEA a las vacunas pandémicas de la gripe A ¿cuál nos tocará?

El 24 de julio de 2009, la EMEA nos informaba que Baxter, GlaxoSmithKline y Novartis estaban desarrollando vacunas para la pandemia actual, sobre la base de datos generados anteriormente con la cepa del virus H5N1, que es similar al H1N1, bajo el concepto denominado mock-up pandemic vaccines, es decir un modelo de vacuna desarrollado para una pandemia.
  
¡Pues ya las tenemos autorizadas!. El Comité de expertos en el uso de medicamentos de la EMEA ha dado el visto bueno a tres vacunas contra la gripe A (H1N1) y sus fichas técnicas están disponibles (aunque todavía no están comercializadas):
  
FOCETRIA® de Novartis (29 de septiembre)
  
PANDEMRIX® de GlaxoSmithKline (29 de septiembre)
  
CELVAPAN® de Baxter (6 de octubre)
  
Hasta que se comercialicen, distribuyan y administren a la población (todavía no se conoce fecha exacta), habrá que estar atentos a las continuas actualizaciones de los datos clínicos de estas vacunas ya que se están desarrollando ensayos clínicos que aportarán nuevos datos para «la toma de decisiones oportunas y reflexionadas». 
  
Como no sabemos cual nos tocará, hemos realizado una tabla comparativa de las tres vacunas con los datos más destacables. En las fichas técnicas podemos encontrar todos los ensayos clínicos realizados “no publicados por la premura de tiempo” que determinan la inmunogenicidad de las vacunas.  

Nombre
Fabricante
FOCETRIA®
Novartis
PANDEMRIX®
GlaxoSmithKline
CELVAPAN®
Baxter
Composición Antígenos de superficie Virus fraccionados inactivados Virus completos inactivados
Desarrollo Propagado en huevos embrionados Propagado en huevos embrionados Propagado en cultivo celular (Vero)
Adyuvante MF59C.1 AS03 Sin adyuvante
Dosis equivalente de antígeno (HA)/0,5ml 7,5 μg 3,75μg 7,5μg
Cepa Variante A/California/7/2009 (H1N1): (X-179A) A/California/7/2009 (H1N1): (X-179A) A/California/7/2009 (H1N1)v
Ensayos realizados A/Vietnam/1194/2004 (H5/N1) A/Vietnam/1194/2004 (H5/N1) A/Vietnam/1203/2004 (H5/N1)
Vía administración Intramuscular
(se debe acondicionar el recinto de administración por si anafilaxia)
 
Posología 
Adultos (18-60 años)
Una dosis
Se debería poner una segunda a los 21 días
Una única dosis «puede» ser suficiente Una dosis
Debe administrarse una segunda a los 21 días
Posología 
> 60 años
Una dosis
Se debería poner una segunda a los 21 días
Una dosis
Se debe administrar una segunda a los 21 días
Una dosis
Debe administrarse una segunda a los 21 días
Posología
 10 años a 17 años
Una dosis
Se debería poner una segunda a los 21 días
Una dosis
Se debe administrar una segunda a los 21 días
Una dosis
Debe administrarse una segunda a los 21 días
Posología
 6 meses a 9 años
Una dosis
Se debería poner una segunda a los 21 días
Media dosis (0,25ml)
Se debe administrar otra media a los 21 días
Una dosis
Debe administrarse una segunda a los 21 días
Posología 
  < 6 meses
No está actualmente recomendada
Datos clínicos Datos Clínicos serán actualizados de acuerdo con los datos adicionales que vayan apareciendo


  
PD.-
El Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (GT-PBE) de la Asociación Española de Pediatría ha realizado una espléndida recopilación actualizada a fecha 5 de octubre de 2009 sobre la inmunización frente a la gripe pandémica (capítulo 5) en “el informe sobre la gripe pandémica en pediatría”.

 

Vacuna de la gripe, neumonia y factores de confusión

Desde hace tiempo, existen discrepancias sobre la efectividad de la vacuna antigripal para disminuir el riesgo de complicaciones serias en ancianos (HL V2Nº9). En más de una ocasión, se ha comentado en la literatura médica que los estudios observacionales podrían sobreestimar el beneficio de la inmunización, al no tener en cuenta determinados factores de confusión. Una vez más, Jackson y cols. vuelven a sugerirlo en un estudio publicado en Lancet.
Esta vez se trata de un estudio observacional de casos y controles en población general ingresados y ambulatorios, mayores de 65 años. Los casos (1173) son pacientes con diagnóstico radiológico de neumonía comunitaria en los periodos 2000-2002. Cada caso se vincula con dos controles (2346) de características semejantes.
En una primera fase determinan qué factores de confusión deben controlar, de forma que el riesgo de neumonía de los vacunados y no vacunados fuese el mismo (OR=1,0) durante los periodos no epidémicos (pre-vacunación). Una vez identificadas las covariables que controlan totalmente los factores de confusión, los autores aplican este modelo a periodos epidémicos, para determinar la asociación entre la vacunación y el riesgo de neumonía.
Globalmente, encuentran que la inmunización frente a la gripe no está asociada con un menor riesgo de padecer neumonía comunitaria en periodos epidémicos, entre la población anciana (OR 0,92 IC95% 0,77-1,10). El efecto de la vacuna sería, en cualquier caso, muy inferior al estimado en otros estudios previos.
(Ver comentario en la NeLH «Flu jab and pneumonia«)