Fluconazol oral (a cualquier dosis) y riesgo de aborto espontáneo

El fluconazol es un antifúngico triazólico que inhibe la enzima CYP51, la cual interviene en la formación del ergosterol, esencial para la formación de las paredes celulares de los hongos. En humanos, el funcionamiento de la CYP51 es necesario para la síntesis del colesterol, el cual se requiere durante la formación de los tejidos en la fase embrionaria.

Se estima que el 10% de las mujeres embarazadas sufren candidiasis vulvovaginales, las cuales se diferencias de las vaginosis bacterianas o las trichomoniasis vaginales por las características del flujo y por los cambios locales.

tratamiento vulvovaginitisSe considera como tratamiento de primera línea para la vulvovaginitis candidiásica el uso de azoles tópicos (clotrimazol 500mg monodosis intravaginal,  o clotrimazol 1% crema 5g/24 horas durante 7 dias intravaginal, o coltrimazol 2% crema 5 g/24 horas durante 3 días intravaginal). El uso de 150 mg monodosis  vía oral de fluconazol se considera en las recomendaciones generales como la alternativa a la vía tópica, por lo que puede ser que estemos tratando a mujeres embarazadas con fluconazol oral durante los inicios de la gestación, cuando todavía no está confirmado el embarazo.

Se ha publicado en la revista CMAJ un estudio de casos y controles, retrospectivo de base poblacional, en donde se analiza la asociación de diversas dosis orales de fluconazol y sus resultados sobre el embarazo.

El estudio analiza información de 441.949 mujeres de la cohorte de embarazadas de Quebec desde 1998 a 2015, identificando a expuestas a dosis bajas (≤150 mg) y dosis altas (>150 mg) de fluconazol, y mujeres no expuestas al fármaco durante sus embarazos. Se analiza el riesgo de abortos espontáneos, el riesgo de malformaciones congénitas mayores y el riesgo de mortinatos (nacido muerto con un peso ≥500g o con ≥20 semanas), de forma separada.

Para cada caso de aborto espontáneo o mortinato se randomizan 5 controles pareando mediante un método de muestreo de densidad de incidencia según edad gestacional y diagnóstico de aborto espontáneo o mortinato, y el año del último periodo menstrual. Para los casos de malformaciones congénitas, se consideran como controles todos los recién nacidos de la cohorte.

Se incluyeron para el análisis de abortos espontáneos a 320.868 embarazadas, 226.599 para las malformaciones congénitas y 7.832 para el análisis de mortinatalidad.

El uso de fluconazol durante los primeros meses del embarazo se asoció con un incremento de riesgo de aborto espontáneo frente a la no exposición, tanto para las expuestas a dosis bajas (345 casos en expuestas, OR: 2,23 (IC 95% 1,96-2,54)), como para las expuestas a dosis altas (249 casos, OR: 3,20 (IC 95% 2,73-3,75).

La exposición durante el primer trimestre no incrementó el riesgo de malformaciones congénitas mayores, pero el uso de altas dosis durante el primer trimestre si resultó significativo para un incremento de riesgo de anomalías en el cierre septal cardíaco (OR: 1,81 IC 95% 1,04-3,14) comparados con la no exposición. No encontraron asociación entre la exposición al fluconazol durante el embarazo y el riesgo de mortinatalidad.

Este trabajo, refuerza la información contenida en la  ficha técnica de las presentaciones orales de fluconazol comercializadas en España, dónde en el apartado 4.6 encontramos:

“Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre. Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en lactantes cuyas madres habían sido tratadas durante tres meses o más con dosis altas (400-800 mg al día) de fluconazol debido a la coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no está clara.

 Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario.

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.”

 Si algo debemos recordar es que hay que sopesar siempre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos, más aún cuando indicamos un fármaco en una mujer embarazada. Los estudios epidemiológicos postcomercialización  son los que nos suelen descubrir los defectos congénitos inducidos por los fármacos, de ahí la importancia de notificar cualquier sospecha de reacción adversa que aparezca durante el embarazo y/o en los recién nacidos (a corto medio y/o largo plazo).