Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de “frecuencia no conocida”, en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.

Diabetes mellitus tipo 2: lugar de las incretinas

Continuando con la actualización de las novedades terapéuticas comercializados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, encontramos una revisión completa realizada por el CADIME sobre los fármacos reguladores del efecto incretina:
 

  • Los incretín miméticos: exenatida que se administra por vía subcutánea
  • Los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas): sitagliptina y vildagliptina que se administran por vía oral

El efecto fisiológico que ejercen las incretinas naturales (GLP-1 y GIP), hormonas del tracto gastrointestinal que actúan sobre la regulación de la glucemia aumentando la secreción de insulina y reduciendo la de glucagón en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono, se conoce desde hace años. No obstante, sólo recientemente ha sido posible el desarrollo y la posterior comercialización de medicamentos hipoglucemiantes basados en la potenciación del efecto de las incretinas. 
 
El efecto hipoglucemiante observado con estos nuevos fármacos sobre la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) parece moderado, ofreciendo como ventaja potencial la ausencia de manifestaciones de hipoglucemia asociadas al tratamiento y su efecto neutro o de disminución de peso. 
 
Su uso en monoterapia no está autorizado, estando indicadas como tratamiento asociado a metformina, sulfonilurea o glitazonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que no se consiga un adecuado control glucémico.

MTRAC evalúa la vildagliptina

El Midland Therapeutics Review and Advisory Comité (MTRAC) ha publicado la evaluación de la vildagliptina. Dicen, que a pesar de la relativamente sólida evidencia sobre la eficacia del fármaco (disminución de la HbA1C) comparada con placebo, en los ensayos realizados y que incluían pacientes en tratamiento con metformina o sulfonilureas o glitazonas, la vildagliptina tiene un papel limitado en la terapéutica de la diabetes tipo 2 en atención primaria, aunque puede representar una alternativa para el bajo número de pacientes que no toleran una sulfonilurea en combinación con metformina. Tampoco existen datos a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Las conclusiones de esta evaluación coinciden con otras dos anteriores: la del Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, y la del Regional Drug and Therapeutics Centre, ya comentadas en Hemos leido. Por otro lado, el primer consenso de la Sociedad Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)(ver HL-452), no recomienda de momento las glinidas (nateglinida, repaglinida), ni los DPP4 (vildagliptina, sildagliptina), en tanto no se conozca mejor su perfil de eficacia/seguridad.

CEVIME: Evaluación de la Vildagliptina


El Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi ha publicado la evaluación de la Vildagliptina (ver también el informe completo), un antidiabético oral que, recordamos, pertenece a la nueva familia de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).
Según los autores de la evaluación, la vildagliptina en su indicación autorizada (terapia doble asociada con metformina, sulfonilureas o glitazonas) no aportaría ventajas frente a la opción terapéutica que actualmente recomiendan la mayor parte de las guías (metformina+sulfonilurea) y con la que, curiosamente, todavía nadie la ha comparado en ensayos clínicos. Por otra parte, destacan que los estrictos criterios de exclusión y la corta duración de los ensayos clínicos que la han evaluado (máximo 1 año), no permite establecer el perfil cardiovascular ni su seguridad a largo plazo.
Como de costumbre, los compañeros de Euskadi nos ofrecen su particular crítica de la publicidad del Galvus®, que así se llama la especialidad en España.

Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

RDTC: evaluación de las gliptinas


El Regional Drug and Therapeutics Centre (RDTC) ha publicado la evaluación de los dos antidiabéticos orales DDP-4 (gliptinas) que ya han sido comercializados en el Reino Unido*. Tanto en el caso de la sitagliptina, (Januvia®) comercializado recientemente en España, como en el de la vildagliptina, consideran que pueden ofrecer una opción terapéutica cuando fracasan los antidiabéticos orales de primera y segunda línea.
La sitagliptina ha demostrado en  ensayos clínicos que mejora entre un 0,5%-0,6% la cifras de HbA1c cuando se asocia con metformina; una reducción similar a la observada con la sociaciación glipizida+metformina. En el caso de la vildagliptina el control metabólico es más modesto.

A medio y largo plazo, no se sabe cómo pueden comportarse en cuanto a la evolución y reducción de las complicaciones de la diabetes (objetivo real del tratamiento), como en los posibles efectos adversos no detectados hasta ahora en los ensayos clínicos.
(*)  La ficha técnica de Januvia® se ha modificado después de esta evaluación.