Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano: conclusiones del Comité de Expertos

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS ) ha emitido una nota informativa publicando, por fin, las conclusiones alcanzadas tras la evaluación de la seguridad y la calidad de las vacunas frente al virus del papiloma humano (VPH), tras la notificación de cuadros clínicos que afectaron a dos niñas de Valencia.

Las conclusiones a las que ha llegado el Comité de expertos constituido en su día por la AEMPS son, entre otras, que:

  • La estrecha relación temporal con la vacunación en los dos casos de Valencia indica que la administración de la vacuna pudo actuar como un precipitante del cuadro clínico, pero no se ha encontrado ninguna prueba que apoye una relación biológica con la vacuna.
  • La AEMPS y la EMEA descartan que el lote de la vacuna administrado a las adolescentes de Valencia presente defectos de calidad.  

A modo de resumen, como información a los profesionales sanitarios, destaca que la incidencia de síncopes (que pueden desencadenar movimientos musculares similares a convulsiones) tras la administración de la vacuna no difiere de la que puede registrarse con otras vacunas administradas en la adolescencia. De hecho, cita un estudio realizado por el Centro para la Prevención de Control de Enfermedades de los Estados Unidos de América en el que se muestra que la incidencia de “convulsiones” que ocurren tras la administración de vacunas frente al VPH no es estadísticamente diferente a la que presentan otras vacunas.

Conclusiones preliminares de la AEMPS sobre Gardasil®


La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emite hoy una nota informativa detallando las conclusiones preliminares y actuaciones que se han llevado a cabo desde la comunicación en la Comunidad Autónoma Valenciana de 2 casos de adolescentes que experimentaron crisis convulsivas severas inmediatamente tras la administración de la segunda dosis de la vacuna frente al papiloma humano de la marca Gardasil®.
Después de realizada la evaluación de los casos de convulsiones notificados en España y en la Unión Europea, y a la espera de nuevas informaciones, se puede concluir que estos 2 casos son atípicos en el contexto de lo hasta ahora conocido como posibles reacciones adversas asociadas a las vacunas frente al virus del papiloma. Por ello, aunque la estrecha relación temporal entre la administración de la vacuna y la aparición del cuadro clínico sugiere su vinculación, es necesario excluir posibles causas alternativas.
A la vista de los datos actualmente disponibles (detallados en el documento), y en tanto no se complete la evaluación actualmente en marcha, concluye que no existe suficiente evidencia científica para establecer la relación de causalidad entre la administración de la vacuna y la aparición de convulsiones severas no sincopales.
Todavía no se ha descubierto el enigma, así que continuará……….

Y …¿que se ha declarado sobre la vacuna del VPH?

La demanda de información por parte de médicos de familia y pediatras, relacionada con la vacuna del virus del papiloma humano, nos ha animado a realizar una revisión de las sospechas de reacciones adversas descritas en los diferentes sistemas de farmacovigilancia.
Europa 
EMEA Gardasil®comunicado de prensa de enero 2008:
La EMEA recibió informe de dos muertes de mujeres jóvenes (una en Austria y otra en Alemania) a las cuales se les había administrado la vacuna Gardasil®. En ambos casos la causa de la muerte no pudo ser identificada y no se pensó que fuese debido a la vacuna. El CHMP de la EMEA consideró que los beneficios de Gardasil® superaban los riesgos y que no eran necesarios entonces nuevos cambios en la ficha técnica. Por aquella fecha se estimaba que alrededor de un millón y medio de personas habían sido ya vacunadas con la vacuna VPH en Europa.
Revisando los informes EPAR de la EMEA, se han realizado dos modificaciones de información del producto y ficha técnica relacionadas con reacciones adversas:
   – julio 2007: se aprobó incluir síncope, nauseas, vómitos, mareos, reacciones de hipersensibilidad y anafilácticas 
   – octubre 2008: se incluyen artralgias, mialgias, astenia y malestar.


EEUU
Informe de evaluación, extraído de la FDA para ampliar las indicaciones de la vacuna Gardasil® en EEUU. Se recogieron 8.611 comunicaciones de sospecha de reacciones adversas asociadas a la vacuna VPH entre junio de 2006 y septiembre de 2007, de las cuales 1.778 se consideraron serias (Tabla 82 pag 145). Si se quiere entrar en detalle, ánimo que son 187 páginas.
VAERS (MedAlerts de FDA). Gardasil® vs Menactra®. Febrero 2009:
Gardasil® fue autorizada por la FDA en Junio de 2006. Publican en febrero 2009 recopilación de 10.151 sospechas de reacciones adversas relacionadas con Gardasil®, acaecidas entre junio 2006 y Noviembre 2008, y los comparan con los datos de 4.436 sospechas recogidas para la vacuna del meningococo Menactra®.
Se registraron 9 paros cardíacos, 23 casos de coagulopatías, 34 de trombosis, 9 hemorragias, 28 casos de lupus, 11 vasculitis, y 544 casos de convulsiones, entre otros. A destacar los 29 casos de muertes. Se insertan comentarios relacionados con cada una de las sospechas. En un gran número de las notificaciones recibidas de Gardasil®, éste era el único fármaco que estaban tomando las pacientes.
En el caso de las sospechas recogidas para la vacuna del meningococo, en un número no despreciable de estos casos, se asoció con la administración concomitante de la vacuna de VPH (de los 158 casos de convulsiones, en 73 se había también administrado la vacuna VPH).
El documento concluye que en octubre, el Gobierno declaró que las sospechas de reacciones adversas recogidas para Gardasil® no se asociaban con problemas de salud graves, hospitalizaciones y muertes en niñas y mujeres que recibieron la vacuna frente a las que no la recibieron.


Reino Unido (MHRA)
Cervarix
®– 5 febrero 2009:
Cervarix Human papillomavirus (HPV) vaccine
El balance que realizan, basándose en datos recogidos de sospechas de reacciones adversas entre 14 abril 2008 y 4 febrero 2009 es positivo.
Hasta finales de 2008 se estima administraron al menos unas 500.000 dosis.
Las sospechas totales recogidas hasta finales de enero de 2009 fueron de 1.154, con un total de 2.630 reacciones adversas declaradas, de las cuales: 364 relacionadas con el lugar de inyección, principalmente dolor en el lugar de la inyección (104) y eritema (27), 239 reacciones adversas alérgicas, incluyéndose reacciones de la piel no relacionadas con el lugar de inyección (principalmente rash (40) , urticaria (21) y prurito (19)), 6 casos de rash generalizado, 4 reacciones anafilácticas y otros muchos tipos de reacciones. Según dicen, los casos severos de reacciones alérgicas fueron muy raros y los casos de sospecha declarados durante la vacunación en Reino Unido no indican un cambio en la severidad o en la naturaleza de la reacciones adversas descritas. 833 reacciones adversas de tipo psicogénico, donde se incluyen síncopes vasovagales y ataques de pánico, comunes entre adolescentes al pincharse cualquier vacuna (124 mareos, 124 síncopes, 67 nauseas, 56 dolor de cabeza, entre otros). 
Vacuna papiloma humano (sin especificar marca)- 5 febrero 2009:
Human papillomavirus (HPV) vaccine (brand unspecified)
Hasta la fecha, la mayoría de sospechas de RAM a la vacuna del papilomavirus (Gardasil® y/o Cervarix®) declaradas a MHRA,  se relacionan con signos y síntomas que se reconocen como efectos adversos ya descritos en la información de los productos, o se trataron de procesos relacionados con la inyección, y no debidos a la vacuna propiamente dicha (por ejemplo, efectos de naturaleza psicogénica). Para otras sospechas declaradas, las pruebas disponibles no sugieren que se deba a la vacuna, pudiendo tratarse de situaciones casuales o coincidentes. El balance beneficio riesgo de la vacuna VPH permanece siendo positivo. 

Australia
En julio de 2008, el organismo Australiano declaró que en el mundo se habían administrado ya alrededor de 26 millones de dosis de la vacuna Gardasil®, de las cuales 3,7 millones de dosis se administraron en Australia. Cada año se declaraban en Australia alrededor de 700 nuevos casos de cánceres cervicales, siendo el riesgo de contraer uno de estos cánceres a la edad de 75 años de 1 por cada 191 mujeres.
En 2005 el cáncer cervical fue la causa de la muerte de 216 personas, teniendo en el 74,6% de los casos una duración media de vida de 5 años.
Hasta junio del 2008, se recogieron un total de 1.013 sospechas de reacciones adversas relacionadas con Gardasil®. La mayoría eran problemas comunes, como dolor o hinchazón en el lugar de la inyección (descritos en 203 informes). Otras reacciones comúnmente descritas incluían dolor de cabeza (202; 20%), nauseas (164, 16%) y vómitos (164,16%). Muchas de las sospechas recogidas podrían decirse que sucedieron con similar frecuencia que en otras ocasiones, como por ejemplo el dolor de cabeza o el malestar. Declaraban que se habían contrastado los datos con los de los ensayos clínicos previos a su inclusión en el programa de vacunación y que, si se habían ya administrado en el mundo mas de 26 millones de dosis, si hubiesen aparecido reacciones adversas graves ya se habrían declarado. En Australia no se había declarado ninguna muerte directamente relacionada con la vacuna, lo cual también decían, había sucedido en EEUU y Europa. Se declararon 12 casos de anafilaxia y 91 comunicaciones de reacciones de urticaria asociados a Gardasil®. Esto permitía estimar que el ratio de anafilaxia en Australia había sido de 3,2 casos/millón.
Finalizaban con que la rara ocurrencia de reacciones alérgicas con Gardasil® no modificaba ninguna de las recomendaciones a adoptar con la vacuna, pero que era importante declarar rápidamente cualquier sospecha de reacción adversa. También afirmaban que, en EEUU y Europa, Gardasil® se había considerado segura y efectiva.


Canadá

En 2004 mas de 400 mujeres murieron en Canadá por cáncer cervical. No hemos encontrado ningún documento que hable sobre el tema en su sistema de alertas de farmacovigilancia, pero se puede acceder sin problemas a su base de datos de sospechas de reacciones adversas, que por cierto, resulta toda una iniciativa de aplauso, aunque de momento no podemos asegurar que los datos que proporciona son del todo completos.
De la vacuna de Gardasil® se ha recuperado un solo caso de sospecha en 2007, eso sí, muy detallado. Desde aquí animamos al resto de autoridades en materia de farmacovigilancia a “bien copiar” esta iniciativa.


España.

Nota de Prensa. Reacciones adversas vacuna papiloma. 12 de febrero de 2009.
Actualmente, el Sistema Español de Farmacovigilancia tiene registradas 103 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas con el Gardasil®. De éstas, 35 se calificaron inicialmente como graves según los criterios internacionales de clasificación, lo que incluye situaciones como diarrea, dolor, síncope o error en la vía de administración.
De entre las graves, sólo cinco han sido relacionadas con convulsiones. Y de estos cinco, los únicos dos casos clínicamente graves son los de las niñas hospitalizadas en la Comunidad Valenciana
El proceso de investigación sigue desarrollándose con total coordinación entre los departamentos de Salud Pública de la Comunidad Valenciana y del Ministerio de Sanidad y Consumo.
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Puede que no sea una revisión del todo exhaustiva, pero las fuentes son todas oficiales.

 

Reacción adversa con la vacuna frente al virus del papiloma humano


El Ministerio de Sanidad ha comunicado la aparición en la Comunidad Valenciana de dos posibles casos graves de efectos adversos en niñas vacunadas frente al virus del papiloma humano; en ambos casos con Gardasil®. Según la nota de prensa difundida, el Ministerio de Sanidad, de acuerdo con las Comunidades Autónomas y con carácter cautelar, ha ordenado la suspensión temporal de la administración del lote número NH52670 de Gardasil®, relacionado con estos incidentes. Las Comunidades Autónomas -sigue la nota- continuarán, con absoluta normalidad, el proceso de vacunación frente al virus del papiloma humano con dosis de otros lotes diferentes al mencionado.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios está analizando estos eventos para esclarecer la posible relación causal, en coordinación con la EMEA.

Vacuna VPH: Cuestiones pendientes por resolver

Farmacéuticos del sistema sanitario norteamericano acaban de publicar en el Am J Health-Syst Pharm  una amplia revisión clínica sobre la infeccion por el virus del papiloma humano y la vacuna. El estudio describe la infección por el VPH y sus consecuencias, los resultados de los ensayos cllínicos llevados a cabo en fase II y III con las dos vacunas comercializadas, así como diferentes aspectos relativos a su eficacia, efectos adversos, régimen de administración y coste. 
Como en otros artículos publicados previamente, alguno ya comentado en Hemos Leído, también se destacan una serie de controversias sobre la vacuna: 
Ø       Edad de vacunación: la eficacia de la vacuna es mayor cuando se administra  a mujeres VPH negativas, por lo que es importante administrarla antes de que pueda ocurrir la exposición al VPH. El Comité Americano de inmunizaciones recomienda la inmunización a chicas de 11-12 años.
Ø       Vacunación de menores: se cita el debate de cómo el acceso a la vacuna puede implicar un cambio en los hábitos sexuales de las adolescentes y mujeres jóvenes al crear una sensación de seguridad contra el cáncer de cérvix.
Ø       Vacunación en hombres: dado que la transmisión del virus es vía sexual parece razonable que la inmunización de los varones pueda prevenir la trasmisión. Los resultados de los ensayos que se están llevando a cabo en varones de 9-15 años, añadirán argumentos a esta cuestión.
Ø       Vacunación de mujeres mayores de 26 años: a pesar de que la FDA denegó una solicitud de autorización de uso de la vacuna cuatrivalente y no ha resuelto todavía la solicitud de autorización de la vacuna bivalente, el organismo regulador en Australia aprobó el uso de la vacuna bivalente en mujeres de 10 a 45 años. El uso de la vacuna en mujeres no infectadas por el VPH o infectadas por alguno de los serotipos incluidos en la vacuna en mujeres mayores de 26 años dependerá de los resultados que se obtengan en los estudios que se están llevando a cabo.
Ø       Eficacia de la vacuna y seguridad a largo plazo: la duración de los ensayos llevados a cabo (4,5-5 años), no permite conocer por el momento si es necesario administrar una dosis de recuerdo para seguir manteniendo la eficacia a largo plazo. Aunque en general la vacuna es segura y bien tolerada han surgido algunas voces cuestionando su seguridad.
Ø       Presión selectiva: preocupa la posibilidad de que surjan cepas no incluidas en la vacuna  como serotipos oncogénicos predominantes, como ha venido pasando anteriormente con otras vacunas.

Luces y sombras de la vacuna del virus del papiloma humano

En pleno debate sobre la conveniencia o no de introducir la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) en el calendario vacunal, Medicina Clínica publica una interesante reflexión sobre el tema. Lamentablemente, el artículo no está disponible de forma gratuita.
Como se sabe, en la actualidad existen 2 vacunas preventivas disponibles en el mercado; Gardasil® de Sanofi Pasteur MSD (activa frente a 4 tipos: el 16 y el 18, oncogénicos; y el 6 y el 11, causantes de verrugas genitales o condilomas) y Cervarix® de GlaxoSmithKline (activa únicamente frente a los tipos 16 y 18), de las que se desconoce si son intercambiables. Pero hay que destacar que existen más de 100 tipos del VPH; de ellos, 40 causan procesos genitales y al menos 18 se han identificado como oncógenos: 12 de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) y 6 de “probable” alto riesgo (26, 53, 66, 68, 73 y 82).

El artículo señala como ventajas de la vacunación:
· Alta inmunogenicidad (100%).
· Posible protección cruzada frente al VPH-31 Y VPH-45.
· Eficacia casi del 100% frente a las lesiones precancerosas por VPH-16 y VPH18. 
· Existencia de grandes ensayos de gran calidad metodológica.
· Buenos datos de seguridad.
· Aprobación por las principales agencias reguladoras.
· Consensos favorables de la mayoría de las sociedades científicas.Por contra, los autores señalan bastantes argumentos a tener en cuenta, y que podrían limitar la eficiencia y el coste oportunidad de la medida:

  • La infección por el VPH es causa necesaria pero no suficiente para desarrollar cáncer de cuello uterino.

  • En España la prevalencia por VPH es muy baja (1,4 – 3%) comparada con la de otros países como Francia (15%), Reino Unido (6%), Alemania (8%), Italia (9%), Dinamarca (18%)….  Lo correcto sería adecuar las políticas de vacunación a la situación epidemiológica de cada país. Como curiosidad  respecto a los factores de riesgo, destacan: ser extranjera (OR=8,1), ser divorciada (OR=6,1) y tener más de una pareja sexual (OR=2,6).

  • No se dispondrá de información sobre la duración del efecto protector y los posibles efectos adversos a largo plazo hasta que concluyan ensayos más prolongados, entre ellos uno de fase III realizado en los países nórdicos con unas 5.500 mujeres y planificado con un seguimiento de 14 años (el seguimiento medio de los ensayos de fase III de la vacuna tetravalente fue de sólo 3 años después de recibir la tercera dosis).

  • Se desconoce si se necesitarán o no dosis de recuerdo.

  • Faltan ensayos que hayan valorado como resultado las lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial cervical y adenocarcinoma in situ) en niñas de 9-14 años, población diana de la vacunación. Los ensayos disponibles con resultados basados en lesiones precancerosas han incluido a mujeres de 16 a 26 años.

  • Se ha afirmado que los tipos 16 y 18 son responsables del 70% de los cánceres de cérvix, pero ésto no representa la situación real en España. En nuestro país, sólo en el 55,8% de los cánceres de cérvix estaba presente el VPH-16 o VPH-18.

  •  La vacuna es muy eficaz contra 2 tipos oncogénicos (16 y 18). Se conjetura si al desaparecer estos tipos, otros VPH no vacunales ocupen su nicho ecológico. Algo parecido a  lo que ha sucedido con la vacuna heptavalente contra el neumococo. ¿Cómo explicar que la vacuna no le ha servido a quien después de vacunarse desarrolla un cáncer por otro VPH? 
  •  Falta información sobre inmunogenicidad cruzada con otros tipos de VPH.
  •  Se desconoce la efectividad de la vacuna estratificada por comportamiento sexual. En todos los ensayos el haber tenido 4 o 5 parejas constituye un criterio de exclusión. Por tanto, se desconoce la efectividad de la vacuna en la población de mayor riesgo.
  • No hay ensayos en mayores de 26 años ni en hombres.
  •  Se desconoce cuál es la mínima concentración de anticuerpos necesaria para obtener protección.
  • La vacuna contra el VPH tiene un gran coste oportunidad. Se hace especial hincapié en resaltar que el cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres entre los 15 y 44 años, no se habla de otros grupos de edad. Los últimos datos del Centro Nacional de Epidemiología sitúan al cáncer de cérvix en el puesto número 15 en cuanto a mortalidad por cáncer en la mujer española. Por delante están el cáncer de mama, colorrectal o de pulmón.
  • Se desconoce el impacto que tendrá la vacunación en los programas de cribado y podría tener un efecto totalmente contrario al deseado; podría hacer creer a muchas mujeres que el cribado (test de Papanicolau) ya no es necesario. De esta forma, el número de muertes por cáncer cervical podría paradójicamente aumentar. Sería conveniente realizar en las mujeres estudios sobre creencias y actitudes frente a intervenciones médicas, en este caso, frente a la vacunación. 
  • Los beneficios de la vacunación no se recogerán antes de 2030-2035 y se desconoce la evolución de los tipos víricos, las innovaciones terapéuticas o diagnósticas que se desarrollarán en futuras décadas…. todo ello puede hacer cambiar la situación actual.   

Nuevo calendario vacunal de la Comunidad Valenciana

Publicado en el Diario Oficial de la Comunidad Valenciana:

hoy

Los principales cambios son:

  1. Se introduce la vacunación contra el virus del papiloma humano en las niñas de la Comunidad Valenciana a los catorce años. Se administrarán tres dosis según pauta establecida. La cohorte inicial de vacunación será aquellas niñas nacidas a partir de 1 de enero de 1994.
  2. Se sigue recomendando la administración de una única dosis de vacuna conjugada frente a meningococo C a todos los mayores de 1 año y menores de 20 que no hayan recibido una dosis de esta vacuna con anterioridad
  3. Se recomienda 3 dosis de hepatitis B a niños/as que no hayan sido vacunados previamente, aprovechando cualquier contacto con el sistema sanitario. Los hijos de madres portadoras de HBsAg deberán recibir la segunda dosis de vacuna contra hepatitis B al mes de nacimiento.

Australia no financia Cervarix

Tras la inclusión de la 1ª vacuna contra el virus del papiloma humano tipo 6, 11, 16 y 18 (Gardasil®), el Ministerio de Sanidad comunicaba el pasado 28 de diciembre la inclusión en la prestación farmacéutica de la 2ª vacuna contra el virus del papiloma humano tipo 16 y 18 (Cerverix®). La inclusión de ambas en el calendario vacunal nos plantea una duda: ¿Son las dos vacunas intercambiables?.
El problema tiene su importancia por cuanto las CCAA podrían no vacunar con la misma vacuna –incluso utilizar ambas al mismo tiempo- complicándose esta situación con la movilidad territorial de los pacientes.
Buscando buscando, hemos dado con la decisión que tomó en julio de 2007 el Dpto. de Salud del gobierno Australiano rechazando la financiación pública (Pharmaceutical Benefits Scheme) del Cervarix®. Con una es suficiente. Su decisión es pública y se puede consultar.
Entre otras cosas, el Comité considera que, una vez introducido Gardasil®, la inclusión de una segunda vacuna podría fomentar la competencia, fortalecer acuerdos de suministro y mitiga la posibilidad de problemas de desabastecimiento. Sin embargo, la decisión de introducir una 2ª vacuna no debe basarse en los mismos criterios que motivaron la inclusión de la primera. A diferencia de otros medicamentos, su introducción no mejora la competencia (el paciente/médico no puede elegir qué vacuna quiere administrar) y si que existen diferencias en cuanto a la cobertura (es decir, la protección contra el cáncer de cuello uterino y verrugas genitales) que podría causar problemas complejos, considerando la movilidad de las mujeres entre las distintas jurisdicciones.

Evaluación de la vacuna contra el virus del papiloma


La Agencia Canadiense de evaluación de tecnologías sanitarias CADTH acaba de publicar una nueva evaluación de la vacuna contra el virus del papiloma humano, más conocida en los medios de comunicación como la “vacuna del cáncer de cuello de útero”.
Con toda la polémica que está despertando esta vacuna en los últimos tiempos (incluidos los primeros datos de farmacovigilancia) viene bien leer una revisión independiente. Los autores destacan que existen todavía varias cuestiones por resolver:

  •  La edad ideal para administrar la vacuna
  • Duración del efecto de la vacuna (revacunación)
  • Inmunización de mujeres ya infectadas
  • Efectividad en varones
  • Implicaciones en los programas de detección precoz
  • Coste efectividad

Hay que tener en cuenta que la incidencia de la enfermedad en Canadá es muy superior a la que se observa en España.

La vacuna contra VPH: ¿primer paso hacia la erradicación del cáncer de cervix?

La revista Atención Primaria publica en su último número un editorial en el que de nuevo se manifiestan dudas acerca de la decisión de incluir la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) en el calendario vacunal.
Las dos vacunas recientemente comercializadas, Cervarix® (bivalente) y Gardasil® (tetravalente), han demostrado ser únicamente efectivas para prevenir lesiones producidas por los genotipos incluidos en la vacuna, por lo que en principio no previenen el 100% de las lesiones.
Aunque la aparición de la vacuna supone un gran avance en el campo de la prevención (por primera vez se dispone de una vacuna que puede prevenir un cáncer), resulta necesario que los profesionales sanitarios insistan en que la vacunación no puede sustituir la adopción de medidas preventivas (para evitar la transmisión de otras enfermedades de transmisión sexual para las que aún no se dispone de vacunas) y la realización del cribado de cáncer de cervix en mujeres sexualmente activas, cuya introducción ha supuesto una importante reducción de la tasa de incidencia en los países desarrollados.