Luces y sombras de la vacuna del virus del papiloma humano

En pleno debate sobre la conveniencia o no de introducir la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) en el calendario vacunal, Medicina Clínica publica una interesante reflexión sobre el tema. Lamentablemente, el artículo no está disponible de forma gratuita.
Como se sabe, en la actualidad existen 2 vacunas preventivas disponibles en el mercado; Gardasil® de Sanofi Pasteur MSD (activa frente a 4 tipos: el 16 y el 18, oncogénicos; y el 6 y el 11, causantes de verrugas genitales o condilomas) y Cervarix® de GlaxoSmithKline (activa únicamente frente a los tipos 16 y 18), de las que se desconoce si son intercambiables. Pero hay que destacar que existen más de 100 tipos del VPH; de ellos, 40 causan procesos genitales y al menos 18 se han identificado como oncógenos: 12 de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) y 6 de «probable» alto riesgo (26, 53, 66, 68, 73 y 82).

El artículo señala como ventajas de la vacunación:
· Alta inmunogenicidad (100%).
· Posible protección cruzada frente al VPH-31 Y VPH-45.
· Eficacia casi del 100% frente a las lesiones precancerosas por VPH-16 y VPH18. 
· Existencia de grandes ensayos de gran calidad metodológica.
· Buenos datos de seguridad.
· Aprobación por las principales agencias reguladoras.
· Consensos favorables de la mayoría de las sociedades científicas.Por contra, los autores señalan bastantes argumentos a tener en cuenta, y que podrían limitar la eficiencia y el coste oportunidad de la medida:

  • La infección por el VPH es causa necesaria pero no suficiente para desarrollar cáncer de cuello uterino.

  • En España la prevalencia por VPH es muy baja (1,4 – 3%) comparada con la de otros países como Francia (15%), Reino Unido (6%), Alemania (8%), Italia (9%), Dinamarca (18%)….  Lo correcto sería adecuar las políticas de vacunación a la situación epidemiológica de cada país. Como curiosidad  respecto a los factores de riesgo, destacan: ser extranjera (OR=8,1), ser divorciada (OR=6,1) y tener más de una pareja sexual (OR=2,6).

  • No se dispondrá de información sobre la duración del efecto protector y los posibles efectos adversos a largo plazo hasta que concluyan ensayos más prolongados, entre ellos uno de fase III realizado en los países nórdicos con unas 5.500 mujeres y planificado con un seguimiento de 14 años (el seguimiento medio de los ensayos de fase III de la vacuna tetravalente fue de sólo 3 años después de recibir la tercera dosis).

  • Se desconoce si se necesitarán o no dosis de recuerdo.

  • Faltan ensayos que hayan valorado como resultado las lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial cervical y adenocarcinoma in situ) en niñas de 9-14 años, población diana de la vacunación. Los ensayos disponibles con resultados basados en lesiones precancerosas han incluido a mujeres de 16 a 26 años.

  • Se ha afirmado que los tipos 16 y 18 son responsables del 70% de los cánceres de cérvix, pero ésto no representa la situación real en España. En nuestro país, sólo en el 55,8% de los cánceres de cérvix estaba presente el VPH-16 o VPH-18.

  •  La vacuna es muy eficaz contra 2 tipos oncogénicos (16 y 18). Se conjetura si al desaparecer estos tipos, otros VPH no vacunales ocupen su nicho ecológico. Algo parecido a  lo que ha sucedido con la vacuna heptavalente contra el neumococo. ¿Cómo explicar que la vacuna no le ha servido a quien después de vacunarse desarrolla un cáncer por otro VPH? 
  •  Falta información sobre inmunogenicidad cruzada con otros tipos de VPH.
  •  Se desconoce la efectividad de la vacuna estratificada por comportamiento sexual. En todos los ensayos el haber tenido 4 o 5 parejas constituye un criterio de exclusión. Por tanto, se desconoce la efectividad de la vacuna en la población de mayor riesgo.
  • No hay ensayos en mayores de 26 años ni en hombres.
  •  Se desconoce cuál es la mínima concentración de anticuerpos necesaria para obtener protección.
  • La vacuna contra el VPH tiene un gran coste oportunidad. Se hace especial hincapié en resaltar que el cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres entre los 15 y 44 años, no se habla de otros grupos de edad. Los últimos datos del Centro Nacional de Epidemiología sitúan al cáncer de cérvix en el puesto número 15 en cuanto a mortalidad por cáncer en la mujer española. Por delante están el cáncer de mama, colorrectal o de pulmón.
  • Se desconoce el impacto que tendrá la vacunación en los programas de cribado y podría tener un efecto totalmente contrario al deseado; podría hacer creer a muchas mujeres que el cribado (test de Papanicolau) ya no es necesario. De esta forma, el número de muertes por cáncer cervical podría paradójicamente aumentar. Sería conveniente realizar en las mujeres estudios sobre creencias y actitudes frente a intervenciones médicas, en este caso, frente a la vacunación. 
  • Los beneficios de la vacunación no se recogerán antes de 2030-2035 y se desconoce la evolución de los tipos víricos, las innovaciones terapéuticas o diagnósticas que se desarrollarán en futuras décadas…. todo ello puede hacer cambiar la situación actual.   

UKPDS diez años despues

Un control estricto de la glucemia en los pacientes diabéticos tipo II ha demostrado disminuir las complicaciones microvasculares de la enfermedad (retinopatía y nefropatía). Demostrar que también reduce la aparición y evolución de las complicaciones macrovasculares es más difícil, posiblemente por la influencia que tienen otros factores de riesgo asociados. El UKPDS, ensayo de referencia de cualquier guía, no encontró diferencias significativas en episodios cardiovasculares entre pacientes con tratamiento intensivo (sulfonilurea/insulina o metformina en obesos) o con tratamiento convencional (dieta). La interrupción anticipada del estudio ACCORD, por aumento de mortalidad cardiovascular en el grupo con control glucémico riguroso (HbA1 <6%), ha añadido mas confusión al escenario. El NEJM publica ahora el seguimiento de los pacientes del ensayo UKPDS 10 años después, para conocer si el control glicemico persiste y si el tratamiento intensivo ha tenido algún efecto a largo plazo en las complicaciones macrovasculares. En otro artículo, se publica el seguimiento de los pacientes del UKPDS incluidos en el estudio de presión arterial (PA).
El estudio UKPDS finalizó en septiembre de 1997 y los participantes fueron dados de alta y remitidos para su seguimiento normal a su medico de cabecera. Cuando los resultados se publicaron un año después, se les recomendó disminuir los niveles de glucemia y de PA tanto como fuera posible. Desde la finalización del estudio, los pacientes fueron controlados anualmente durante los primeros 5 años y mediante cuestionario los 5 siguientes.
En el primer estudio se describe el resultado de las mismas 7 variables clínicas incluidas en el ensayo UKPDS (entre ellas, infarto agudo de miocardio e ictus) en 3.277 de los 4.209 pacientes del estudio inicial. La duración media (UKPDS+periodo de seguimiento) fue de 18,8 y 17,7 años en el grupo de sulfonilurea/insulina y metformina, respectivamente; la mortalidad global fue de un 44%, siendo la enfermedad cardiovascular la principal causa de muerte (51,5%).

  • Tras su finalización, el mejor control glucemico observado en los pacientes del grupo de tratamiento intensivo se diluyó el primer año y a los 5 ya no había diferencias entre los grupos originales.
  • A los 10 años las diferencias en las complicaciones de la diabetes y las complicaciones microvasculares se mantienen entre los grupos; es decir, aquellos que durante el estudio UKPDS llevaron un tratamiento intensivo para controlar la glucemia presentan en la fase post-estudio menos eventos, a pesar de que ambos grupos ya no presentan diferencias en cuanto al control de la glucemia. Lo que es más importante, durante estos diez años surgen diferencias significativas en cuanto a infarto de miocardio y mortalidad total (un 15%, p=0,01 y un 13%, p=0,007 menor en el grupo tratado inicialmente). No se observan diferencias significativas en la reducción de riesgo en el ictus o de enfermedad vascular periférica.

Por lo que respecta al segundo estudio sobre la PA, siguieron a 884 de los 1148 pacientes incluidos en el estudio original. El UKPDS había mostrado disminuciones significativas en eventos relacionados con la diabetes, muerte, ictus o complicaciones cardiovasculares.

  • A los dos años de haber concluido el estudio, las diferencias iniciales de PAS y PAD entre los dos grupos ya habían desaparecido, pero al contrario de lo ocurrido con la glucemia, también se perdieron las diferencias en determinados resultados clínicos. Es decir, no existió un efecto sostenido de los beneficios obtenidos durante su fase del control estricto de la PA.

Los autores concluyen que los beneficios de una intervención precoz sobre la glucemia persisten a pesar de que sus controles se igualen con el paso del tiempo. Además, con el tiempo aparecen diferencias en cuanto a complicaciones macrovasculares y mortalidad total, que no se vieron durante la duración del UKPDS. Por el contrario el control de la PA debe seguir siendo estricto para que persistan los beneficios.