Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
 
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
 
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación. 
 
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
 
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
 
          * los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
          * los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
          * un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando ya se empezó la autorización de su comercialización.
 
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
 
Con los resultados de estos ensayos clínicos pivotales, ya se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:  
 
         * SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
 
 
           *  SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
 
 
          * IMPROVE-IT.- estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos. 
 
Los tres ensayos clínicos cuentan con Comités directivos internacionales y Comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos. 
 
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha). 
 
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿cuáles fueron? ¿como reaccionaron los Comités de expertos? ¿que reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia? 
 
Continuará …….