Seguimos con los suplementos de calcio y mortalidad cardiovascular

La historia continúa. Este tema lo hemos tratado ya en Hemos leído en sucesivas entradas de 2010 y de 2011. Un buen resumen lo tenéis en el post de mayo 2011, en dónde comentábamos el metanálisis de Bolland et al: en mujeres postmenopáusicas, parecía existir interacción entre el uso de suplementos de calcio y un aumento del riesgo cardiovascular. Esta serie de publicaciones ha provocado la caída en la prescripción de suplementos de calcio en países como por ejemplo, Nueva Zelanda.
 
¿Qué novedades se cuecen? 

En EEUU parece ser que más de la mitad de la población mayor consume de forma habitual suplementos que contienen calcio. En una reciente publicación en la revista JAMA, investigan si la suplementación o la ingesta de calcio, se asocia o no con la mortalidad por todas las causas de origen cardiovascular, enfermedad cardíaca, o cerebrovascular.
 
El estudio es prospectivo y recoge datos de 388.299 hombres y mujeres de entre 50 y 71 años, pertenecientes al National Institutes of Health- AARP Diet and Healht Study, reclutados desde 1995-1996 hasta finales de 2008. Se considera suplementación con calcio a la ingesta de calcio vía multivitamínicos o los suplementos de calcio específicos, y la ingesta de calcio se recoge a partir de un cuestionario validado sobre hábitos alimenticios. Se hizo un seguimiento promedio de 12 años, registrándose 7.904 muertes de origen cardiovascular entre los hombres, y 3.874 entre las mujeres. Mediante modelos de regresión de Cox multivariante, ajustaron los datos a características demográficas, estilos de vida, y dieta. Los resultados los presentan según hombres o mujeres, ya que encontraron una interacción en la variable sexo.
 
Resultados: el 51% de los hombres y el 70% de las mujeres tomaban suplementos de calcio. En los hombres, la suplementación con calcio (>1000 mg/día) se asocia con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 1,20; IC 95% (1.05-1.36)), y muerte por enfermedad cardíaca (RR 1.19; IC 95% 1.03-1.37), pero no se encontró significación estadística con muerte por enfermedad cerebrovascular. Entre las mujeres, no encontraron asociación con muerte cardiovascular, muerte por enfermedad cardíaca ni cerebrovascular. Las ingestas de calcio en la dieta no se relacionaron con muerte cardiovascular ni en hombres ni en mujeres.
 
Los autores refieren ciertas limitaciones en su estudios, como que no recogieron la duración del uso de los suplementos de calcio, los antecedentes cardiovasculares familiares, y que las ingestas de calcio en la dieta sólo se anotaron al inicio del estudio. 

Al hilo del debate,  interesantes y confrontados los dos editoriales publicados en este febrero en la revista AFP. Uno de ellos, de los Dres. Ian Reid y Bolland Marcos argumentan porqué los suplementos de calcio no deben de considerarse como la panacea de bajo costo para la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, y resaltan que el calcio hay que considerarlo como un componente importante de una dieta equilibrada, sin más
 
El segundo editorial, del Dr. Bhattacharya Rajib argumenta que no hay ninguna evidencia convincente de que los suplementos de calcio a las dosis habituales, supongan un peligro para la salud cardiovascular. Señala que ninguno de los estudios incluídos en los metanálisis de Bolland et al estaban diseñados para detectar eventos cardiovasculares como objetivos primarios, no se identificaban los tratamientos cardiovasculares que tomaban las pacientes de forma concomitante, y los datos de eventos cardiovasculares no se recogieron de una forma estandarizada.
 

Nos parece razonable, hasta que se despejen las dudas, seguir las recomendaciones del Australian Prescriber de febrero 2013, que se resume:

 ·       La coadministración de calcio y vitamina D previene fracturas en mujeres mayores institucionalizadas, pero hay poca evidencia de que los suplementos, administrados como monoterapia o en combinación, prevenga de fracturas en otra población que vive en comunidad.

·       Los suplementos de Calcio y Vitamina D no son siempre necesarios para que los bifosfonatos sean efectivos. Si se prescribe ácido zoledrónico, y hay alto riesgo individual de déficit de Vitamina D, si que se deberá suplementar con Vitamina D.

·       Hay escasa evidencia de que una ingesta de calcio en la dieta, se asocie con riesgo de fractura o de eventos cardiovasculares, por lo tanto, no hay que limitar de forma generalizada la ingesta de calcio dietética.

·       Los suplementos de calcio incrementan el riesgo de infarto de miocardio en un 25%, y el de ictus entre un 15-20%. La administración conjunta de vitamina D no mitiga estos riesgos. El amplio uso de suplementos de calcio a largo plazo para prevenir fracturas no es apropiado.

Se confirma mayor riesgo de fractura atípica con el uso de bifosfonatos en la mujer española de edad avanzada

Desde que en 2005, Odvina et al (J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1294–301) publicaron el primer artículo de advertencia sobre los efectos potencialmente nocivos del alendronato debido a la supresión del remodelado óseo, se han publicado una serie de estudios de casos y series cortas donde se ha demostrado una asociación entre el uso de bisfosfonatos y mayor riesgo en fracturas atípicas de fémur (subtrocantéreas/diafisarias).
 
De hecho, en abril de 2011, la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre los bisfosfonatos y riesgo de aparición de fracturas atípicas femorales y la EMA está revisando la seguridad a largo plazo de los bifosfonatos, ya que una fractura inusual del fémur después de un trauma mínimo planteó la sospecha de que la causa podría ser un efecto adverso de estos fármacos.
 
Confirmando estos hechos, se ha publicado en el BMJ un estudio anidado de casos y controles, realizado por compañeros de Navarra, donde han evaluado la asociación entre el uso de bisfosfonatos y el riesgo de fracturas atípicas de fémur entre las mujeres de 65 años o más de la población española a partir de la base de datos BIFAP (Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria).
 
El análisis incluyó 44 casos y 220 controles emparejados (edad media, 82 años). Los casos se definieron como mujeres de 65 años o más con un primer diagnóstico de fractura diafisaria o subtrocantérea, registradas en la base de datos BIFAP entre el 1 de enero 2005 y el 31 de diciembre de 2008, con al menos un año de seguimiento antes de la fecha de ingreso por fractura. Por cada caso se seleccionaron al azar, de la base de datos, cinco controles emparejados por edad y fecha de tratamiento y sin antecedentes de fractura atípica.
 
El OR de fractura femoral atípica por el uso de bisfosfonatos se determinó mediante regresión logística condicional. Los modelos se ajustaron por comorbilidades y el uso de otros medicamentos.
 
El uso de bifosfonato, en algún momento del estudio, fue más frecuente en los casos que en los controles (29,6% vs 10,5%). En el análisis multivariante, OR (95% CI) de la fractura femoral atípica fue de 4,30 (1,55 a 11,9) a favor de las usuarias que habían tomado bifosfonatos frente a las que no lo habían tomado nunca. El riesgo de fractura aumentó con el uso prolongado, con un OR de 9,46 (2,17 a 41,3) cuando se comparó los datos de las usuarias que utilizaban bifosfonatos más de 3 años frente a las no expuestas (p para la tendencia = 0,01).
 
La principal fortaleza de este estudio es que las ORs observadas indican una fuerte asociación entre el uso de bisfosfonatos y el aumento de riesgo de fractura femoral atípica, que difícilmente puede ser cuestionada por motivos de parcialidad en el diseño.
 
Una de las principales limitaciones de este estudio es el pequeño número de casos, lo que hace inviable realizar análisis de subgrupos por medicamentos. Otra limitación podría ser que las imágenes de rayos X no estaban disponibles. Sin embargo, esto puede no ser una limitación importante, ya que los casos de fractura de cadera se describían al detalle en los procedimientos quirúrgicos.
 
Por todo ello, los autores concluyen que el uso de bisfosfonatos se asoció con un mayor riesgo de fracturas diafisarias o subtrocantéreas en mujeres españolas de edad avanzada en una población de bajo riesgo de fractura, con un riesgo más elevado entre las usuarias que utilizan bisfosfonatos a largo plazo.
 

La FDA recomienda disminuir las dosis de zolpidem


 
La FDA recomienda disminuir las dosis de zolpidem , en base a
 datos que muestran que los niveles en sangre en la mañana siguiente pueden ser lo suficientemente altos, en algunos pacientes, como para deteriorar ciertas actividades que requieran atención, como conducir.
 
La FDA insta a los profesionales de la salud a advertir a todos los pacientes (hombres y mujeres) sobre estos riesgos. Las recomendaciones específicas son:

         La dosis recomendada de zolpidem para las mujeres debería reducirse de 10 mg a 5 mg para los productos de liberación inmediata y de 12,5 mg a 6,25 mg para los productos de liberación prolongada (Estos últimos no comercializados en España).

         Para zolpidem y otros hipnóticos, los médicos deben prescribir la menor dosis posible que trate los síntomas del paciente.

       Se debe informar a los pacientes que el deterioro de atención producido por los hipnóticos puede estar presente, a pesar de sentirse completamente despierto.

En EEUU un 63% del zolpidem se prescribe a mujeres. Aquí en España, la ficha técnica recomienda zolpidem a dosis de 5 mg para ancianos o pacientes debilitados y en pacientes con insuficiencia hepática no grave. Esta dosis se podría aumentar a 10 mg únicamente cuando la respuesta clínica sea inadecuada y el paciente tolere bien la medicación. Sin embargo la presentación de menor dosis se prescribe en menos de una de cada diez prescripciones en la población pensionista, quizá porque tan solo 2 de las 17 presentaciones comercializadas en España son de 5 mg o quizá también pueda contribuir una percepción de mayor seguridad, no avalada por la evidencia actual.

Balance beneficio-riesgo negativo para ácido nicotínico/laropiprant (Tredaptive®)


 
A finales del año 2012, ya nos informó la AEMPS del inicio de la revisión del balance beneficio/riesgo del medicamento Tredaptive® a nivel centralizado, ya que fue autorizado en el año 2008 por la Comisión Europea.
 a
Y ahora, durante su reunión de enero 2013, el Comité de Farmacovigilancia de Evaluación de Riesgos (PRAC) de la EMA ha llegado a la conclusión de que los riesgos son mayores que los beneficios para Tredaptive®, medicamento utilizado para tratar a los adultos con dislipidemia (niveles anormalmente elevados en sangre de grasas,  tanto triglicéridos como colesterol) y recomienda que este medicamento debe ser suspendido.
 
El siguiente paso es que esta recomendación sea valorada por el Comité de de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, que emitirá un dictamen científico final (en la reunión de esta semana).
 
 

El PRAC concluyó que los resultados preliminares del estudio muestran claramente que la administración de Tredaptive® junto con una estatina no tiene ningún beneficio adicional significativo en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, tales como infarto cardiaco y accidente cerebrovascular en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. 
 
Aunque Tredaptive® reduce eficazmente los niveles de triglicéridos y aumenta la HDL, los datos del estudio HPS2-THRIVE no demostraron que esto diera lugar a mejores resultados clínicos en los pacientes, y la compañía no ha sido capaz de identificar un grupo específico de pacientes que podrían beneficiarse de este medicamento. Además, el estudio mostró un aumento en la frecuencia de efectos adversos graves en los pacientes que toman estos medicamentos, tales como sangrado, debilidad muscular, infecciones y diabetes.
 
Por lo tanto, a la luz de los últimos datos del estudio, el PRC considera que el balance beneficio-riesgo de Tredaptive® es negativo y ha recomendado a las autorizaciones de comercialización de este medicamento que debe ser suspendido. Por ello, MSD ya ha anunciado que está tomando medidas para suspender en todo el mundo la disponibilidad de Tredaptive® comprimidos de liberación modificada. 
 
18-01-2013.- EMA confirma la recomendación de suspender Tredaptive
 
AEMPS informa que, a partir del 26 de enero de 2013, Tredaptive dejará de estar disponible y no se podrá prescribir ni dispensar.

Dos nuevos medicamentos para tratamiento de la EPOC: aclidinio y glicopirronio.

MTRACMTRAC publicó el pasado mes de  noviembre 2012  sendas revisiones sobre dos nuevos fármacos recientemente autorizados por la EMA para el tratamiento de mantenimiento de  la EPOC: bromuro de aclidinio (Eklira Genuair® / Bretaris Genuair®) y bromuro de glicopirronio (Seebrí Breezhaler®). Comentaremos aquí el primero ya incluido en el Nomenclator de enero.

Bromuro de aclidinio es un anticolinérgico de larga duración (LAMA) inhalado, indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La dosis recomendada es una inhalación de 322 mcg de aclidinio dos veces al día.

Se han publicado dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, que compararon la eficacia de aclidinio a dosis de 200 mcg y 400 mcg dos veces al día frente a placebo:  ATTAIN  (6 meses de duración, n=828) y ACCORD COPD I (3 meses, n=561). Los pacientes podían tomar concomitantemente corticoides inhalados u orales, y teofilina. Como medicación de rescate podía usarse salbutamol. La variable principal de eficacia a estudiar fue el cambio en el  FEV1 en el valor valle, y como variable secundaria el FEV1 en el pico de efecto.

Resultados: en el ATTAIN, aclidinio 400 mcg produjo una mejora media significativa en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) respecto al placebo de 128 ml (IC 95%: 85-170; p <0,0001), y de 209 ml (IC 95%: 163-256; p< 0,0001) en el FEV1 obtenido durante las 3 primeras horas tras la administración (valor pico). Se obtuvieron resultados similares en el otro estudio (124 ml, IC 95%: 83-164 ml, p<0,0001). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas a graves entre los grupos, aunque la tasa fue menor en los grupos con aclidinio que en el grupo con placebo.

En otras variables estudiadas referidas al estado de salud específico para la enfermedad y en los beneficios sintomáticos, aclidinio produjo, en ambos estudios, mejoría clínica significativa en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea (ITD)) y en el estado de salud (evaluado mediante el St George´s Respiratory Questionnaire).

La única comparación directa disponible de aclidinio con tiotropio proviene de dos estudios de fase II (estudios de búsqueda de dosis) con 30 pacientes. Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para mostrar diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio en el valor basal de FEV1 AUC, tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo.
 

El perfil de seguridad cardiovascular de aclidinio se caracteriza por los efectos anticolinérgicos. Debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia de nueva aparición diagnosticada en los últimos 3 meses, u hospitalización por insuficiencia cardiaca en los últimos 12 meses (clase funcional III y IV de la NYHA). Estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos y estos procesos pueden verse agravados por el efecto anticolinérgico.
No debe utilizarse en asma, ya que no hay datos clínicos en dicha indicación.   
 

En cuanto a su coste, éste es menor que tiotropio (52,76 €/mes en caso de Spiriva® 18 μg/cap  Handihaler vs 47,61 € con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair®). 

En el Informe de posicionamiento de bromuro de aclidinio de la AEMPS, en su apartado de conclusiones se recoge:
“…Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias clínicas relevantes en eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico con otros anticolinérgicos inhalados autorizados como el Spiriva® (bromuro de tiotropio), mientras que no hay datos comparativos con Atrovent® (bromuro de ipratropio).”

MTRAC
resume:

 Ø       Evidencia de su eficacia relativameMTRAC Eklirante débil (aunque en los estudios publicados mostró ser significativamente superior a placebo en la mejora de la función pulmonar y la disnea, los estudios fueron relativamente pequeños y de corta duración y no hay estudios  adecuadamente diseñados publicados  que comparen aclidinio con otros broncodilatadores de larga duración).

Ø       De momento sería alternativa terapéutica ya que la evidencia de su eficacia en las exacerbaciones es limitada y todavía no hay datos de su seguridad a largo plazo.