En los últimos tiempos están proliferando diversas controversias en torno a temas que afectan a la atención de los pacientes con diabetes, como los ensayos clínicos publicados recientemente que no encontraron un beneficio en los pacientes con la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo de 7 mg/dL. Ahora la Comisión Asesora de la American Heart Association (AHA) ha realizado una exhaustiva revisión sobre si existe realmente una relación entre las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo cardiovascular.
El veredicto final que realizan sobre la información recopilada es que hay “pruebas inconclusas” de daño cardiovascular potencial con la rosiglitazona. Recomendable dedicar unos minutos a su lectura.
El editorial de este artículo, publicados ambos en Circulation, nos hace reflexionar sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en la práctica clínica actual, con los siguientes argumentos:
* ¿Cómo hemos llegado a esta situación? Millones de personas toman estos medicamentos, pero sorprendentemente, más de una década después de su aprobación, la comunidad médica todavía tiene dudas acerca de los efectos sobre los resultados en los pacientes. Además, carecemos de estudios fuertes sobre la eficacia comparativa que podrían proporcionar la evidencia necesaria para tomar las decisiones correctas para nuestros pacientes.
Sugieren que es difícil emitir un mensaje final conciso. Así pues, la recomendación más simple que pueden proponer es “evitar la rosiglitazona hasta que este disponible más evidencia tranquilizadora”.
¿Cómo queda la relación beneficio/riesgo de las glitazonas?
La publicación del ensayo ADOPT añadió más preocupaciones respecto a la seguridad de las glitazonas, por un hallazgo casual: el mayor riesgo de fracturas distales observado en mujeres. Algunos estudios observacionales posteriormente confirmaron esta posible asociación (ver Glitazona y riesgo de fracturas y Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.), lo que provocó una alerta de
Los resultados del estudio son categóricos: Rosiglitazona y Pioglitazona disminuyen la densidad mineral ósea e incrementan globalmente el riesgo de fracturas un 45% (OR 1,45 IC95% 1,18-1,79). Los cinco ensayos que aportan datos en mujeres y hombres por separado, muestran que el incremento de riesgo se produce en mujeres (OR 2,2 IC95% 1,65-3,01), pero no en hombres (OR 1,00 IC95% 0,73-1,39), con un NNH de 55 y 21 en mujeres con riesgo basal bajo o alto, respectivamente.
El editorial cuestiona si la forma en la que se lleva a cabo la autorización de medicamentos para tratamiento de la diabetes es la más apropiada. En este caso, se pregunta: con estas pruebas ¿todavía los beneficios de las glitazonas superan sus riesgos?.
Cambios para la rosglitazona
Desde la descripción de las primeras alertas sobre la seguridad de las glitazonas en pacientes diabéticos tipo-2, allá por el 2001, las inquietudes y los problemas por los que atraviesan se están haciendo cada vez más patentes. Tras el consenso de las sociedades científicas americana y europea, leemos dos noticias interesantes.
La primera que la revista Pharmacoepidemiol Drug Saf publica un estudio de casos y controles anidados realizado por GlaxoSmithKline (fabricante de rosiglitazona) utilizando la base de datos americana IHCIS. El estudio muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales (1,03 y 0,92 para pio o rosiglitazona, respectivamente). Por el contrario, si que es significativamente mayor, tanto con rosiglitazona (1,15 IC95% 1,04-1,27) como con pioglitazona (1,13 IC95% 1,02-1,26 respectivamente), para tratamientos de más de doce meses.
En la segunda, el boletín australiano RADAR anuncia que la rosiglitazona deja de recomendarse -y por tanto de financiarse en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme)- como monoterapia (que nunca lo estuvo) ni en combinación con insulina o como triple terapia. La falta de evidencias sobre un beneficio clínico claro a largo plazo y los estudios recientes que hacen alusión a su seguridad, la relegan al tercer escalón en el tratamiento de la diabetes (y con precaución).
Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.
Un estudio observacional publicado en Archives of Internal Medicine, corrobora la asociación entre el uso de Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo de fracturas, descrito en otros estudios y notificado por la EMEA y la Agencia Española hace ahora un año. (HL 29/01/08).
Los autores realizan el estudio observacional de casos-controles en el Reino Unido, a partir de una base de registros de pacientes, destinada a investigación. Seleccionan pacientes de 30-79 años tratados en alguna ocasión con antidiabéticos orales (ADO). Los 1.020 pacientes seleccionados como casos habían padecido al menos una fractura no traumática después de ser diagnosticados de diabetes y tratados con un ADO. Por cada caso seleccionan 4 controles entre pacientes de las mismas características pero sin fracturas óseas. Se excluyen del estudio los pacientes con menos de tres años de seguimiento, antecedentes de alcoholismo, enfermedad de Paget, osteoporosis o los tratados con bifosfonatos.
Encuentran que los pacientes tratados durante más de 12-18 meses con glitazonas presentan un riesgo 2,4 veces mayor de padecer fracturas (fundamentalmente de cadera y muñeca) comparado con los no tratados (OR 2,43 IC95% 1,49-3,95); esta asociación se da tanto en los tratados con piogliazona como con rosiglitazona (OR 2,59 y 2,38 respectivamente). La asociación es independiente de la edad o del sexo del paciente y directamente proporcional a la dosis.
Con otros ADO no observan este incremento.
MTRAC nueva evaluación de las glitazonas
El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha publicado la reevaluación de las tiazolidindionas rosiglitazona y pioglitazona.
Con la información de la que actualmente se dispone, consideran que la rosiglitazona no es un fármaco adecuado para prescribirlo en Atención Primaria; fundamentalmente por la desconfianza ante los posibles efectos adversos cardiovasculares. En el caso de la pioglitazona, el Comité la considera que puede ser una opción adecuada en determinados pacientes. Su utilización en Atención Primaria requiere cierta experiencia en el manejo de la diabetes, considerar a qué pacientes puede ofrecer beneficios y monitorizar la aparición de efectos adversos, como la insuficiencia cardiaca.
Suspendido el ensayo ACCORD en pacientes diabéticos tipo 2
El Instituto Americano NHLBI ha comunicado la suspensión del ensayo clínico ACCORD, un ensayo diseñado para valorar si en pacientes diabéticos tipo 2 y riesgo CV elevado, un régimen de control intensivo (HbA1 <6%) disminuye el riesgo de sufrir eventos CV o muerte, comparado con la terapia estándar (HbA1 7%-7,9%).
El análisis parcial de los resultados a 18 meses de terminar el estudio, han llevado a suspender el tratamiento intensivo por observarse un incremento de mortalidad.
También se ha llevado a cabo un estudio en pacientes tratados con rosiglitazona (por motivos obvios) y tampoco encontraron diferencias significativas.
Glitazona y riesgo de fracturas
La publicación de los resultados del ensayo ADOPT levantó sospechas sobre el posible incremento de riesgo de fracturas distales en mujeres tratadas con rosiglitazona. Posteriormente, la FDA extendió esta posibilidad a pioglitazona (remitiendo un Dear Dr. del laboratorio fabricante Takeda) a la que se sumó en abril de 2007, la agencia europea y la AEMPS.
Los autores del ensayo ADOPT publican ahora en Diabetes Care un análisis de los posibles factores asociados con este incremento de riesgo observado. Mientras que en hombres no se aprecian diferencias en los tres brazos del ensayo, el riesgo de padecer una fractura en mujeres a los cinco años es casi el doble con rosiglitazona que con metformina o glibenclamida (RR 1,81 [IC95%1,17- 2,80] y 2,13 [IC95%1,30-3,51] respectivamente). La gráfica y los estadísticos no dejan lugar a dudas.
Rosiglitazona: ahora le toca al síndrome coronario agudo.
En Diciembre de 2007 se publicó un estudio epidemiológico en JAMA de casos y controles anidado en una cohorte de 159.000 pacientes diabéticos de edad avanzada (66 años o más) donde se analizó la asociación del uso de tiazolidindionas con acontecimientos cardiovasculares. Los resultados sugieren un incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y mortalidad global en pacientes tratados con rosiglitazona (la pioglitazona, por ahora se salva porque tiene menos estudios clínicos realizados).
A la luz de estos resultados, la EMEA (este principio activo fue autorizado por procedimiento centralizado europeo) y la AEMPS publican las nuevas restricciones:
– el uso de la rosiglitazona está contraindicado en pacientes con síndrome coronario agudo
– no se recomienda utilizar rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica.
Otra vez habrá que esperar a que modifiquen la ficha técnica y prospecto de los medicamentos con rosiglitazona para tenerlos actualizados.
La EMEA y AEMPS confirman en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona
La EMEA confirmó ayer en una nota el positivo balance beneficio-riesgo de rosiglitazona y pioglitazona. El comité de Seguridad (CHMP) ha evaluado la información sobre el riesgo de fracturas óseas en mujeres y el posible riesgo de enfermedad cardiaca isquémica. Con la información disponible, la Agencia confirma el balencia positivo beneficio-riesgo de ambos fármacos en diabetes tipo 2.
Sin embargo, la ficha técnica debería se actualizada para incluir una advertencia en relación a que en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, rosiglitazona deberá ser usada solo después de una cuidadosa evaluación individualizada de su riesgo individual. Además, la combinación de rosiglitazona e insulina debería ser usada solo en casos excepcionales y bajo cercana supervisión.
Al mismo tiempo, también lo notifica la Agencia Española del Medicamento.